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以艾美疫苗为样本,看中国mRNA技术如何异军突起?

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疫情犹如一剂催化剂,让mRNA技术迎来了历史性的发展机会。BioNtech和Moderna备受关注的同时,投资者也将目光投向国内mRNA技术逐浪者。

目前来看,国内头部公司的发展,基本对标欧美最领先的三家公司。

艾博生物,发展轨迹多少有点Moderna的影子;斯微生物布局了诸多肿瘤疫苗,紧跟BioNTech的步伐;艾美疫苗控股的丽凡达,也最先在mRNA狂犬疫苗领域尝试。

不仅发展轨迹对标欧美领先公司,头部公司在技术层面也积累了各自的独特优势。这将为它们的突围增添砝码。

与海外类似,国内头部mRNA玩家也均在新冠疫苗的研发中有所突破。例如,艾美疫苗1月8日公布的I期临床数据,在中和抗体滴度及安全性层面,数据均较为亮眼。

接下来,在这场mRNA研发军备竞赛中,中国mRNA玩家如何异军突起?正在申请港股上市的艾美疫苗,为我们提供了一个很好的观察样本。

/ 01 /

炙手可热的mRNA

因为新冠疫苗为人熟知的mRNA技术,作用领域可不仅限于疫苗,还可以应用于创新药研发等等。

1月6日,《Science》上发表了一篇论文,阐述的是“mRNA注射可在体内直接制造CAR-T细胞”,该观点引发行业热议。原因在于,若mRNA技术可行,意味着CAR-T疗法的高成本时代将一去不复返,确实值得期待。

关于mRNA技术的治疗潜力,可以参考海外头部玩家的布局。比如,因新冠疫苗而名声大噪的BioNtech,将其布局概括为今天、明天、未来三个阶段:

“今天”对应新冠疫苗,“明天”对应取代传统药物的产品,“未来”的布局,指的是mRNA扩展到自身免疫、再生医学等更广泛的治疗领域。

国内的头部玩家们也是如此。比如艾美疫苗,不仅是国内唯一一家拥有mRNA平台技术,且其mRNA新冠疫苗已经完成I期临床。

除此之外,艾美疫苗的mRNA狂犬疫苗和呼吸道合胞病毒,也将于今明两年陆续进入临床阶段。与此同时,根据招股书,公司目前还正在开展针对肿瘤和法布里病的临床前研究。

显然,mRNA技术的想象空间是无限的。这一点,是由其技术特点决定的。

mRNA的中文名称为信使RNA,其核心工作是传递信息:在细胞里,它将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂,指导蛋白质的合成。简单来说,mRNA传递的是合成蛋白质需要的“施工图”。

这正是mRNA技术无所不能的核心原因。众所周知,在我们人体内,各类蛋白质才是能够左右表象的物质,例如抗原、激素。这也意味着,理论上我们可以设计mRNA药物或疫苗,让人体细胞制造相应的蛋白质,以起到治疗或预防效果。

更重要的是,mRNA技术的魅力,不仅限于此。与传统疫苗或药物研发相比,mRNA技术具有研发、生产周期更短的特点。

核心原因在于,mRNA疗法的研发,只需提取相应的基因序列即可。在基因组学技术发展极为成熟的当下,这是非常容易的事情。与此同时,mRNA生产也都是化学反应,周期短而且质量高度可控。

艾美疫苗的mRNA新冠疫苗,从基因序列获得到制备出疫苗样品,仅用了10天。这也是在病毒不断突变产生免疫逃逸的情况下,mRNA疫苗被看好的原因。

在讲究效率、唯快不破的医药行业,mRNA技术拥有得天独厚的竞争优势。也难怪,马斯克会将mRNA技术称之为,人类医学的未来。

/ 02 /

脱颖而出的一把密钥

尽管mRNA疗法看上去很美,但要想顺利落地难度不小。

因为mRNA可不是一种可以就被轻易驾驭的物质,这种物质极容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。

即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内,它也会引起一系列免疫反应,就像是身体在对抗病毒入侵一般。在体内存活都难,更不要说用它去治病了。

任何一家从事mRNA技术研发的公司,要想在这一领域有所作为,首先要拿到的一把密钥就是,mRNA序列的修饰技术,俗称“加帽”。

修饰技术,也是BioNTech和Moderna这两家公司脱颖而出的关键因素之一。国内关于mRNA的研发虽较海外起步晚,但在技术追赶层面并没有落后太多。甚至,国内头部公司并未囿于传统技术层面,而是不断追求突破与创新。

典型如艾美疫苗的“一步法”。所谓“一步法”,是相对传统修饰技术而言。

传统方法需要通过两至三步,才能得到成熟的mRNA:首先通过DNA转录,获得mRNA;然后使用五端帽进行“加帽”,才能获得成熟的mRNA。这个过程中,加帽效果不稳定,成功率难以控制。

而艾美疫苗利用T7酶和鸟苷酸之间的亲和力差异,将DNA转录和mRNA“加帽”合二为一,一步生成成熟的mRNA,稳定性、成功率更高。根据招股书,其加帽率达到95%,纯度超过99%。

正是得益于一步法,艾美疫苗的mRNA新冠疫苗展现出较好的免疫效果。

1111.png根据一期临床数据分析报告会,中科院武汉病毒所对一期临床mRNA免疫复合血清进行中和抗体测定,结果显示,成人低剂量组第56天的中和抗体滴度(GMT)为576.6,成人中剂量组第56天的GMT为1591.2,成人高剂量组第56天的GMT为845.7。

一般来说,GMT数值越大说明疫苗免疫原性越强、意味着保护力越高。作为对比,我们可以简单看一下其它产品一、二期临床数据(非头对头比较,仅做数据参考)。腺病毒5型平均中和抗体是18.3;天坛生物灭活疫苗平均中和抗体是23.8;mRNA疫苗方面,辉瑞在300上下,Moderna则是650左右。从数据来看,艾美疫苗的mRNA新冠疫苗,无疑在有效率方面会有潜在的优势。

免疫效果表现较好的同时,艾美疫苗的mRNA新冠疫苗安全性也没有落下。由于mRNA超高的纯度,降低了杂质含量,带来了安全性的提升。一期临床中,高、中、低三个剂量组受试者,均没有发生三级以上的不良事件,也没有发生SAE和特别关注的征集性的不良事件。而根据三期临床数据,辉瑞mRNA新冠疫苗大约有2%的三级及以上的副作用。

在新冠疫苗是持续性需求的情况下,艾美疫苗的mRNA新冠疫苗值得期待。

/ 03 /

突破“卡脖子”技术后的无限可能

艾美疫苗研制的疫苗数据亮眼,还得益于公司在递送系统端的改进。

所谓递送,是指如何将mRNA成功送入细胞质。

通常mRNA的大小为300-5000kDa,属于大分子。在不破坏细膜的前提下,进出细胞的唯一路径只有胞吞作用。在此之后,吞入的胞外物质会被运送至溶酶体消化,从而释放其中的小分子物质。

基于此,为了让mRNA能够完成转录和翻译,就必须让mRNA逃离与溶酶体结合的命运。也就是说,运送mRNA的载体必须能够进入细胞质,而且还需要在与溶酶体结合前发生破裂,释放出其中的mRNA。

这一背景下,“载体”应运而生。从两款已上市的新冠mRNA疫苗来看,它们均采用了脂质纳米粒(LNP)技术,这也是目前公认的主要递送手段。

艾美疫苗采用的是自主研发的“改良版”LNP技术。通过查询发明专利资料,可以看到,公司发明的脂质纳米颗粒,通过加入阳离子脂质,有效降低了大颗粒数量,纳米颗粒粒径85纳米左右并且分布极其均匀。根据招股书,其纳米颗粒分散系数小于0.1,更加符合体内递送的要求。

加入合理配比的阳离子脂质,还可以显著提高mRNA在脂质纳米颗粒中的封装效率。根据招股书,这一数字高达95%,使得制剂稳定性更好。

以上两大特点使得综合递送效率提升,最终带来更好的免疫效果。

根据公司开展的小鼠试验,虽然含不同阳离子脂质纳米粒子(实施例1、实施例2和实施例3)的核酸疫苗均可超过免疫达标线,但是其中LNP(DOPS)能够更显著地提升免疫效果。

2222.png

得益于此,艾美疫苗的mRNA新冠疫苗的数据亮眼。不出意外,这也将延续到公司其它mRNA研究领域,提高公司mRNA技术研发的确定性。

正如前文所说,对于mRNA技术来说,除了修饰技术,必不可少的另一关键技术就是递送系统。

不过,如此重要的技术,却几乎被一家加拿大医药公司Arbutus垄断。

“mRNA国际三巨头”CuerVac、Moderna、BioNTech中,仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术,CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进。而Moderna研发的技术,也被Arbutus指责:侵权。双方展开了激烈的专利大战。

全球范围来看,能够真正在递送系统领域不被“卡脖子”的企业不多。从这一点来说,艾美疫苗的硬核属性和稀缺性,无疑值得关注。

总结

作为全球瞩目的创新技术,mRNA技术不仅承载着疫苗行业技术的创新的使命,也肩负着在医学领域持续突破的重任。

虽然在创新药研发领域,我国还相对落后,但在mRNA领域与海外玩家同台竞技的可能性不小。毕竟,头部玩家或多或少都有自己的技术特点和优势。而艾美疫苗在mRNA最为核心的技术层面,均有所突破。这也是其核心看点所在。

当然,任何一项新技术的发展与落地都需要经历漫长的周期。mRNA疫苗及其它核酸类药物的研发同样是一条充满艰难、挑战之路,但对于已经掌握关键技术的公司来说, 一旦抓住机遇便可迅速嬗变。

艾美疫苗作为国内第二大疫苗企业,疫苗生产、商业化能力早已得到充分验证。这意味着一旦mRNA疗法落地,将为其带来无限可能。

所属栏目: 医疗健康
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