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连获FDA和CE-MDR批准,微识医疗消化内镜AI产品上市进行时

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动脉网 2021-11-25 10:37 抢发第一评

2021年11月,微识医疗Wision A.I.主研产品EndoScreener(消化内镜辅助诊断软件)相继通过CE-MDR认证和FDA认证,几乎同时获批进入欧洲和美国市场。

据悉,微识医疗Wision A.I.(以下称Wision A.I.)的结肠镜辅助诊断软件是欧盟医疗器械新法规MDR强制实施以来,同类产品中的第一个二类注册证,也是本品类目前唯一的独立软件医疗器械(SaMD)。

MDR作为新法规替代了以前不需要临床研究证据的医疗器械指令(MDD),对于认证来说,产品将面临更加细化、严格的法规审核。Wision A.I.此二类证由欧盟权威公告机构BSI颁发,更体现出其含金量。

获得CE-MDR认证后两周,Wision A.I.又获得FDA的批准,成为FDA使用美国本土的随机对照试验临床证据批准的第一款医疗AI产品。此前FDA已经批准了几十种医疗AI应用,但这些批准绝大部分是基于回顾式数据集验证,只有个别是基于单组队列的前瞻性临床试验或美国境外(OUS)随机对照试验,因此被业界诟病“手太松”【1】

本产品在预审环节曾被FDA誉为“Game Changer”。FDA对此提出了史无前例的高标准临床证据要求——交叉&平行随机对照试验之后,微识医疗EndoScreener用两年时间率先在美国完成该试验并达到所有指标要求,成为该品类第一个获批的独立软件医疗器械。

另外,与静态图像的医疗AI不同,实时动态视频的医疗AI辅助诊断系统从监管角度被认为风险更高并且临床评价难度更大。欧盟CE和美国FDA批准EndoScreener上市也意味着国际医疗器械监管领域已经形成了关于实时动态视频医疗AI应用的方法论。

临床研究拿下多个全球第一的EndoScreener

EndoScreener作为用于在结肠镜检查中实时检测病变并同步提醒医生的辅助诊断软件,相继获得CE、FDA认证,其背后扎实的临床研究是关键。

2019年以来,EndoScreener的临床研究成果频出,创造了多个全球第一。2019年发表于GUT的前瞻性研究是全医疗AI领域的第一个随机对照试验;2020年发表于柳叶刀胃肠病学的研究则是全医疗AI领域的第一且唯一一个双盲随机对照试验。

今年9月,见刊于CGH的美国多中心串联对照试验更是全球医疗AI领域第一个独立外部随机对照试验。所谓独立外部,是指参与为AI提供训练数据的医院和医生不能参与随机对照研究,以避免任何关于深度学习技术原生的偏向性。

Wision A.I.创造全球第一的同时,严谨的临床证据也从多个角度论证了EndoScreener对临床核心指标的巨大提升。即医生在使用该AI产品辅助结肠镜检查时,大幅度提升了腺瘤检出率(ADR)和平均腺瘤检出数(APC),降低了癌前病变的漏诊率。

在FDA要求最严谨苛刻的美国临床试验中,哈佛、纽大、芝大和贝勒四大顶尖医学院附属医院的10位专家级医生使用该产品也未发现“天花板效应”,EndoScreener的介入仍然让这些高水平医生的腺瘤检出数提升了33%(0.9000 vs 1.1947 p=0.0323),癌前病变漏诊率降低了41%(19.13 vs 32.52 p=0.0047)。

小样本深度学习,冲破黑盒崇拜

真实严谨的临床实验是医疗AI产品落地的重要一步。那出色的临床表现背后又是怎样的技术在做支撑呢?

Wision A.I.的答案是小样本深度学习。你可能无法想象,EndoScreener系统数个临床试验背后的训练样本仅仅是5000多张内镜图片,而且其中约一半是阴性样本。但它在预临床测试中却验证了136万张的测试集,并在后续的前瞻性随机对照试验中展现出优势。

Wision A.I.的首席科学家肖潇博士认为,解决一个临床问题需要用到多少数据是由这个问题本身的难度决定的,盲目扩大训练样本其实只是在蒙结果。深度学习模型是一个参数很多的函数,那么研发AI就是构造这个函数的过程,把深度学习看做一个超级大脑盲目崇拜一直都是这个领域技术进步的最大的桎梏。

从学习样本来看,大数据量深度学习对于函数参数构造更为难以控制,因为越大数据量需要越大的网络来拟合,因此极易导致算法在训练样本和测试样本上的过拟合现象。而在医疗图像识别中非常典型的另一个现象则是,深度学习只能识别非常典型的病变,甚至是只能识别屏幕中央已经被医生发现的目标,这样的算法模型只能在挑选或截取的非连续纳入的非随机化病例或病例片段上取得所谓的测试效果,临床上没有应用价值。

而小样本深度学习需要根据医学知识对函数本身进行逻辑定义,利用真实临床样本构造样本空间,从而实现对识别效果的强逻辑把控。Wision A.I.团队将开发过程中使用的“小样本深度学习”和“局部标记Partial Tagging”技术写进了Nature生物医学工程2018年发表的论文,至今全球同行无法做到类似的小样本训练和局部标记效果。

此外,小样本深度学习在研发成本控制上也有着较大优势。因为其所需样本量较少,相较于大数据量的深度学习,能够有效控制昂贵的样本收集、标注成本和质量。

落脚于临床需求,展望百亿市场

暂抛开复杂的数据,高性能的结肠镜辅助检测AI究竟意味着什么?

结直肠癌(CRC)是高发的消化道恶性肿瘤。据世界卫生组织统计,结直肠癌在全球恶性肿瘤发病率中位居第三,死亡率位居第二。

消化道癌症的发展进程缓慢,早诊早筛具有重要意义:有效发现并解决癌前病变,从而预防消化道癌症和提高患者生存率。据《新英格兰医学期刊》相关论文显示,腺瘤检出率每增加1%,间期结直肠癌的风险就可降低3%【2】

癌症筛查的意义不在于筛查癌症本身,而在于能够有效发现并解决癌前病变,才能达到预防癌症的目的。目前很多癌症筛查手段主要针对癌症本身,对癌前病变的灵敏度和特异度都较低【3】,且需要依赖进一步的金标准检查确诊。

虽然结肠镜检查是结直肠癌筛查的金标准,但目前仍有较高漏检率。李兆申院士团队发表在临床胃肠病学CGH期刊的基于全球不同地区的43个研究数据的荟萃分析【4】,腺瘤平均的漏诊率达26%,且研究中还没有统计更难识别和更易恶变的锯齿状病变SSL。

医疗AI是近20年来对癌前病变检出率提升最大的干预手段,可以显著改善这一状况。

从临床角度来看,医疗AI凭借对癌前病变的高灵敏度和特异度,能大幅度提高腺瘤和锯齿状病变等癌前病变的检出率,降低漏诊率【5】【6】【7】【8】【9】。在刚发表的美国多中心临床试验中,EndoScreener的逐病灶敏感性高达99.05%,腺瘤检出率(50.44%)两倍于美国现行筛查要求(25%)。

从卫生经济学角度看,医疗AI对于减轻医院负荷、加快内镜医生培养速度和降低医疗财政支出也具有较大意义,尤其对于筛查能力更低的基层。

医疗AI不仅能辅助医生进行高效的肠镜检查,此过程中也能帮助医生快速掌握鉴别病变的能力,缩短培养周期。另一方面,癌症晚期治疗成本是早期治疗成本的10倍还多,是癌前病变平均治疗成本的300倍以上。通过提高检出率,从而减少癌症发病率和治疗量,长期来看能够显著降低医疗财政支出。

那么,这个市场究竟有多大?

据美国疾病预防中心CDC统计,目前美国年均结肠镜筛查达2000万例,覆盖了适龄人口的60%。2024年预计将覆盖80%的适龄人口,结肠镜检查则要提升至2400万例,这是一个每年接近400亿美金的市场。

国内市场需求则更大,也更为急切。我国消化道癌症高发、患者基数大,但诊断率较低。《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》推荐结直肠癌筛查人群年龄为40至74岁。以最新人口普查数据来看,我国需要进行癌症早筛的人口数量约为5.2亿人。我们假设早筛覆盖率达到30%,则有1.56亿人。

但现实是我国消化内镜的供给能力和质量严重低于发达国家,尚不具备进行适龄人口普筛的能力。以结肠镜为例,目前每年供给量约为美国的一半。而在人口基数大和老龄化加剧的情形下,增加高质量检查供给又是遏制消化道癌症发病率的必由之路,也是国家供给侧改革的必然要求。

不止于欧美,不止于辅助诊断

EndoScreener是独立软件医疗器械SaMD,在兼容的计算机平台上部署非常简便。经销商可根据不同地区客户的具体临床环境和支付习惯灵活调整,以适配不同的定制化硬件方案。

在获得欧美市场准入后,Wision A.I.正在积极准备进入加拿大、澳大利亚、巴西及东南亚等市场。公司当前以海外市场为先导,完成EndoScreener的商业化落地。与此同时,国内市场的进展也在稳步推进。

微识医疗总经理刘敬家介绍说:“一方面,海外市场的经验将助推国内市场的开拓;另一方面,EndoScreener已于一年前在国内进入三类创新医疗器械绿色审批通道,成为国药监局评审的首个实时动态影像AI产品。既然我们的产品有广袤的国际市场和国际竞争力,那么未来在获得国药监局批准后,我们希望用产品在国际市场的利润来补贴中国市场,让EndoScreener能够快速、高质量、极低成本的进入国内各个层级的消化内镜中心,服务健康中国2035的目标。”

消化内镜AI早在2017年就掀起第一波热度,国际国内企业在这一领域纷纷加码,最近Google在这一领域发表研究并对比与EndoScreener的性能差异【10】,字节跳动也向国家知识产权局申请了肠道息肉识别方面的专利【11】。消化内镜AI的发展前景再次不言而喻。

值得注意的是,相较于业内多数企业,Wision A.I.并没有选择在消化内镜下进行病灶性质自动判读,而是选择在组织病理下进行腺管变异及其程度的检测识别。

基于积累的临床试验数据,Wision A.I.相信内镜影像的宏观表现和组织病理的微观特征的结合,将是解决消化道癌症筛查临床技术核心问题的通路。

基于AI对结肠镜的若干临床试验证据,欧美专家已经在讨论对现有临床指南中筛查阳 性的病人的监测间隔做出调整和改变,更进一步则是精准基于个体的情况、检查质量和组织学细节的新型筛查监测的肠癌防治模型。公司就其数字疗法的创新产品线已经开始与FDA进行预审沟通。

因此从更广阔的空间来看,Wision A.I.其实是一家数字疗法公司。基于在光学影像AI和复杂数据建模方面的优势,Wision A.I.的新产品技术和新临床证据,将深刻改变人们预防、发现、诊断和治疗癌症与癌前病变的方法。

关于微识医疗Wision A.I.

微识医疗Wision A.I.成立于2016年10月,目前在上海和成都运营。作为一家不采用主流AI技术思想的AI公司,公司的技术流派成型于调和分析领域数学前沿进展与当今并行计算架构的应用结合;作为一家没有资深医疗人士联合创始的医疗公司,公司的商业思想来自对严谨循证医学和科技产品生命周期的理解和实践。

微识医疗Wision A.I.在精简的人员结构下实现了一系列的医疗创新,同时也获得了中国YY0287、欧盟ISO13485和美国MDSAP医疗器械质量体系监管认证。

公司的外部出资方包括北极光创投、新瑞元资本和天使投资人白相波。

参考资料:

【1】https://khn.org/news/a-reality-check-on-artificial-intelligence-are-health-care-claims-overblown/

【2】Zhao S, Wang S, Pan P, et al. Magnitude, Risk Factors, and Factors Associated With Adenoma Miss Rate of Tandem Colonoscopy: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2019;156(6):1661-1674.e11. doi:10.1053/j.gastro.2019.01.260

【3】 Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 2014;370:1287-97.

【4】 Zhao S, Wang S, Pan P, et al. Magnitude, Risk Factors, and Factors Associated With Adenoma Miss Rate of Tandem Colonoscopy: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2019;156(6):1661-1674.e11. doi:10.1053/j.gastro.2019.01.260

【5】Wang P, Berzin TM, Glissen Brown JR, et al. Real-time automatic detection system increases colonoscopic polyp and adenoma detection rates: a prospective randomised controlled study. Gut. 2019;68(10):1813-1819. doi:10.1136/gutjnl-2018-317500

【6】 Liu P, Wang P, Glissen Brown JR, et al. The single-monitor trial: an embedded CADe system increased adenoma detection during colonoscopy: a prospective randomized study. Therap Adv Gastroenterol. 2020;13:1756284820979165. Published 2020 Dec 15. doi:10.1177/1756284820979165

【7】 Wang P, Liu X, Berzin TM, et al. Effect of a deep-learning computer-aided detection system on adenoma detection during colonoscopy (CADe-DB trial): a double-blind randomised study [published correction appears in Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr;5(4):e3]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(4):343-351. doi:10.1016/S2468-1253(19)30411-X

【8】 Wang P, Liu P, Glissen Brown JR, et al. Lower Adenoma Miss Rate of Computer-Aided Detection-Assisted Colonoscopy vs Routine White-Light Colonoscopy in a Prospective Tandem Study. Gastroenterology. 2020;159(4):1252-1261.e5. doi:10.1053/j.gastro.2020.06.023

【9】Glissen Brown JR, Mansour NM, Wang P, et al. Deep Learning Computer-aided Polyp Detection Reduces Adenoma Miss Rate: A United States Multi-center Randomized Tandem Colonoscopy Study (CADeT-CS Trial) [published online ahead of print, 2021 Sep 14]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;S1542-3565(21)00973-3. doi:10.1016/j.cgh.2021.09.009

【10】 Livovsky DM, Veikherman D, Golany T, et al. Detection of elusive polyps using a large-scale artificial intelligence system (with videos). Gastrointest Endosc. 2021;94(6):1099-1109.e10. doi:10.1016/j.gie.2021.06.021

【11】https://www.163.com/dy/article/GO9Q6EDN0519QIKK.html

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