斯微生物李航文：以全球差异化mRNA平台布局下一代免疫治疗

因新冠疫情爆发，COVID-19 mRNA疫苗得以上市和被广泛使用，mRNA技术的关注度也因此提升到了空前的高度。 mRNA技术凭借其原理的先进性，在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质，不管是预防领域还是疾病治疗领域，由此产生的社会价值和商业价值都无可比拟。

根据Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇关于mRNA药物市场分析的文章显示，2021年mRNA产品市场规模预计将超500亿美元。根据西南证券发表的《mRNA 技术迎来快速发展期，未来前景广阔》报告显示，mRNA 技术的市场规模预计在2025年可达326亿美元。

此外，根据数据显示，mRNA新冠疫苗较其它类型疫苗保护率最高，mRNA技术可在肿瘤免疫中激发B、T细胞强烈免疫。凭借mRNA潜在技术领域的不断突破，未来在预防性疫苗、肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生治疗等市场将拥有广阔的空间。

由此可见，mRNA技术因新冠疫情加速发展，但却不会随着新冠疫情的消退而消退。那么，后疫情时代，mRNA药物在十年之后将如何延续辉煌撑起千亿市场规模？

近期，在2021红杉中国投资组合CEO峰会医疗论坛上，斯微生物CEO李航文就此话题，以“从肿瘤到新冠疫苗及后新冠疫苗时代mRNA药物的发展”为主题，对mRNA药物展开了详细的前瞻性描述。动脉网对其精彩观点进行了整编。

斯微生物CEO李航文

1.mRNA技术理论上可治疗蛋白质层面的所有疾病

首先从mRNA的技术发展讲起，mRNA分子早在1961年就已被发现。其基本技术原理是编码一种或者多种免疫原的目标转录物然后递送到宿主细胞的细胞基质中，翻译生成蛋白质，而后蛋白质会完成相应识别、结合功能。

李航文说道：“理论上所有蛋白质层面的疾病均可使用mRNA的方法进行替代治疗，因此mRNA技术在人类健康中的作用潜力巨大。”

经过几十年技术的沉淀与积累，加之新冠疫情的催化，mRNA技术在近两年呈现出火箭般爆发的发展速度。

爆发的高光时刻在两个方面可以明显体现，首先是时间上创造的爆发，不到一年的时间就能够生产出几千万人或上亿人使用的疫苗； 随之在销售上也带来了爆发，今年mRNA产品市场预计将超500亿美元。

李航文表示：“ 不容小觑的市场背后，是mRNA的三个优势所带来的支撑。

“第一，mRNA所代表的并不只有mRNA疫苗，它所蕴含的是一个技术平台体系。理论上所有蛋白质层面的疾病均可使用mRNA的方法进行替代治疗，那么这个技术平台体系通过整合，在未来也将源源不断地催生出新的产品。在mRNA技术平台基础上，可将‘机体细胞’变成高度特异性的‘疫苗/药物加工厂’，把传统的‘生物制品类疫苗’升级为‘化学类疫苗’。

“第二，mRNA在有效性方面优势显著，这是由于它的作用机制具有先天优势。mRNA疫苗既可以激活MHC I抗原提呈途径，有效激起细胞免疫，也可以将mRNA编码的蛋白分泌到胞外后，激活MHC II抗原提呈途径，有效激起体液免疫。

“第三，mRNA在产业化方面也具备极大优势。以mRNA疫苗为例，它采用酶反应化学合成工艺，整个生产过程不需要大规模发酵，具有稳定性好，一致性高，容易放大等优势。此外，mRNA产品的生产制备周期也较短，4~5天即可完成一个批次的生产，4~6周可实现更新换代。由于mRNA产品不进入细胞核，产品无保护剂、无抗生素、无佐剂、无动物源性，在安全性方面也具有优势。”

“整体来看，在新冠爆发的大环境下，国外已经形成了Moderna、BioNTech和CureVac这三大全球性的mRNA巨头企业。国内也有不少企业抓住了这次全球浪潮下的机会，斯微生物、复星医药、恒瑞医药等数十家企业已积极展开布局。 其中，斯微生物一旦顺利实现mRNA新冠疫苗的量产和销售，将打破欧美对mRNA的行业垄断，并进入到世界领先的行列。”李航文谈道。

2.2025年mRNA肿瘤免疫市场保守估计将超100亿美元

mRNA产品除了疫苗之外，它在肿瘤治疗领域也有广阔的天地。

李航文说道：“以mRNA技术为基础的肿瘤疫苗、抗体疗法、细胞因子疗法、细胞疗法均可应用于肿瘤治疗。”

首先是以mRNA技术发展的个性化肿瘤疫苗。所谓个性化肿瘤疫苗，是指用患者肿瘤组织进行基因测序，根据测序结果为患者量身定制一套肿瘤新生抗原。其不但可以单独用药，还可与小分子药物、细胞治疗药物等联合用药。一旦个性化肿瘤疫苗取得突破， 将把肿瘤的免疫治疗带到高峰。 因此，个性化肿瘤疫苗是癌症治疗领域皇冠上的明珠。

其次是mRNA药物在细胞因子免疫治疗中的应用。通过瘤内注射表达特定抗原或者细胞因子的mRNA，对肿瘤微环境进行干预，激活肿瘤组织内的免疫反应，起到对肿瘤的杀伤作用。

然后是将mRNA细胞疗法应用于肿瘤治疗，即直接将编码CAR的mRNA瞬时转染T细胞 ，而不是采用传统的慢病毒转染， 优点是避免了基因组整合，同时CAR表达受到编码CAR的mRNA的降解而不会长期在体内残存。

目前，从全球在研项目来看，肿瘤免疫领域在研管线最多、临床进度最快。根据美国CDC预测，2025年全球癌症患者将超过2400万人，保守估计到2025年mRNA技术在肿瘤患者中应用渗透率为1%，根据美国ASCO数据显示，癌症患者在初始阶段平均年治疗费用为4.18万美元，合计市场规模将超100亿美元。

3.蛋白补充疗法、编码抗体、基因编辑，mRNA应用展望令人期待

不得不说，就目前企业布局来看，mRNA技术就已经充满令人期待的成药空间。未来，还将有更多的可能令人展望。

mRNA药物还可用于蛋白补充疗法，通过递送mRNA实现细胞内、跨膜或者分泌型蛋白的表达，从而发挥相应的功能。以此为基础可开发心脏、肝脏、血液、皮肤、肺部、鼻（嗅觉）、骨组织等领域的靶向组织和器官疾病药物。

可以预见的是，mRNA将替代某些传统的基于蛋白质的药物，并且能够实现更好的靶向性以及疗效。但目前蛋白补充疗法管线较少，主要布局的mRNA巨头公司为Moderna。

mRNA还可用于编码抗体，确定特异性抗体序列、设计合成编码抗体的mRNA、递送和抗体表达（嵌膜、胞内、分泌）、抗体行使功能（调理、靶向杀伤等），在未来将对大分子药物具有重要的改良意义，Moderna、CureVac、BioNTech等巨头也已纷纷布局。

此外，基因编辑先驱公司Intellia将编码Cas9蛋白的mRNA与sgRNA共同递送用于基因编辑的可行性在体内已经得到验证，并且安全性良好、效率高。由此可见， mRNA技术在基因编辑方面也得到了重要突破。

李航文提及：“尽管mRNA的应用展望令人遐想，但目前mRNA技术要实现更加广泛的应用还面临一些需要克服的问题。

“首先是给药方式的挑战，目前mRNA疫苗的注射方式以肌肉注射为主，而mRNA药物的给药方式各有不同。例如编码抗体的mRNA递送方式主要是静脉给药为主，针对于靶向器官和组织的mRNA抗体药物治疗，还需对其递送系统进行优化以避免全身性抗体分布。

“然后是如何延长mRNA药物的作用周期。就目前火热的mRNA疫苗来讲，如果将mRNA技术用于疫苗生产，它较短的作用周期恰好是它的优点；但如果将mRNA作为一种治疗性药物，尤其是针对一些慢性疾病的治疗，就需要通过修饰将mRNA的表达进行延长。

“另外一个问题是如何降低mRNA不必要的免疫原性。mRNA的免疫原性来源于mRNA分子本身被机体识别为外源RNA以及编码产生的抗体/蛋白也会引起免疫反应。如果将mRNA用于制作疫苗产品，有一定的免疫原性是一件好事，但是如果将mRNA用于基因治疗，其免疫原性就必须得到严格控制。未来还需通过修饰和改良载体等方式，对其进行免疫原性的优化。”

未来，随着不同抗体类型的开发、不同靶标的药物开发、编码蛋白药物的不同mRNA平台开发、不同给药方式和递送平台开发，mRNA的应用前景会如同星辰大海般辽阔。

见微知著，mRNA市场未来可期

回归到技术转化为产品的舞台——企业。以本土企业斯微生物为例，以此为契机来窥见国内mRNA创新企业在此赛道上都有哪些值得一提的布局。

斯微生物成立于2016年，由美国MD Anderson肿瘤中心的博士团队归国创建，是亚洲第一家专注于mRNA创新药物研发的公司。从mRNA技术的产业链来看，主要可以分为3个环节，分别是上游原材料、中游研发和生产制造环节以及下游的流通运输。

从产业链价值来看，斯微生物作为mRNA领域的机具创新能力的生物技术企业，处于产业链中最核心的环节，因为它涉及到的核心技术专利（如序列设计、LPP递送系统合成）行业壁垒最高，在价值链中的占比较大。

斯微生物的行业壁垒也正体现于此，斯微生物拥有包括由专利在内的多条护城河，拥有可以突破欧美核心技术壁垒的自主知识产权的LPP递送系统， 拥有自主知识产权的mRNA全产业链CMC技术平台，自主开发的基于AI计算技术的抗原分析、预测、序列优化平台、mRNA合成技术平台、靶向配方专利、完整的mRNA疫苗分析及质控技术平台、年产亿剂的mRNA疫苗的大规模生产的关键技术/设备的核心专利。

此外，斯微生物还是国内首家开展mRNA药物研发和最早开展mRNA肿瘤精准疫苗人体临床试验的创新企业，其LPP纳米递送平台在DC靶向、表达周期、递送效率以及包封率上优于LNP系统，该新型递送系统的安全性及有效性已经在临床上得到验证。

随着行业的高速发展，“高通量”也是一个必需优化的板块，斯微生物通过与迈安纳共同开发自主国产高通量微流控设备技术，用于mRNA疫苗大规模制备生产，芯片通量达国际先进水平。

李航文介绍道：“作为国内首家拥有全球自主知识产权的mRNA全产业链技术平台的公司，斯微生物在mRNA新冠疫苗赛道的布局也在全速推进。

“目前，斯微生物正在全速推进的第二代新冠mRNA疫苗是国内首个能够高效中和delta变异株的迭代新冠疫苗产品，数据显示，该疫苗中和抗体水平优于国际已批准产品，并且可以激起针对delta 变异株的高效价中和抗体。

“为了优化疫苗输送以及储存条件，斯微生物还在世界上首次成功开发了新冠mRNA疫苗的冻干剂型，该冻干新冠mRNA疫苗较国际上已批准的同类产品具有储存和运输上的极大优势和便利性。

“除了疫苗领域外，斯微生物还在兽用疫苗、基因治疗、肿瘤疫苗、单抗药物、医学美容等领域进行了全面布局，现有20余项研发管线及工业化mRNA合成及相关制剂技术。”

最后，李航文表示：“近年来，斯微生物的发展十分迅速。我们非常幸运，斯微生物新冠mRNA疫苗不仅获得了各级政府的大力支持与帮助，还得到了国家局CDE、上海局、长三角分中心和中检院老师们的无私指导与大力帮助。我们在预防性疫苗、肿瘤性疫苗、抗体药物、AI算法等产业布局方面也得到了越来越多志同道合的伙伴们的支持。

“成立以来，斯微生物就始终以mRNA药物开发为使命，专注创新而不失稳健，努力成为优秀的中国生物科技企业。在前进的过程中我们不断地在全球范围内招募对生物科技以及免疫治疗怀有热情的人才，并逐步构建一个多元化的具有竞争力的团队。

“我们希望，依托斯微生物为桥梁，与产业链各方实现共创、共享、共赢，共建更加美好的未来生物医药。我们期待，有更多人才继续加入斯微生物，共同绘制后新冠时代mRNA的药物蓝图，为全世界的患者提供更加有效的健康和治疗产品！”

写在最后

基于真实世界数据以及科研成果的不断更新，我们可以看到，mRNA产品市场的爆发并非归咎于一夕之间，它也经过了长达几十年的沉淀。

我们也可以看到，新冠疫情并非mRNA产品的天花板，其技术平台所衍生的产品将足以撑起未来的千亿级市场。mRNA疫苗只是mRNA技术产品的闪亮登场，往后10年甚至更久才是mRNA技术得到充分发展的高光未来。

医疗，是人类永恒的刚需。以mRNA技术为蓝图所描绘出的未来发展，理论上将解决人类生命健康所遇到的许多难题。对于新兴的技术和未知的领域，我们不妨去大胆想象、小心求证，以乐观的心态和谨慎的做法去揭开萦绕mRNA的层层迷雾。

与时间做朋友，未来，我们期待斯微生物等致力于创新的mRNA企业，能够为疾病预防和临床治疗带来革命性改变。