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肿瘤NGS行业开启第二曲线,MRD复发监控引领行业剧变

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钛媒体 App 2021-06-08 14:30 抢发第一评

图片来源@视觉中国

图片来源@视觉中国

文 | vb动脉网

在过去的半年中,早筛成为了肿瘤NGS行业的核心话题之一。早筛无疑是个完美的故事逻辑,既契合“早发现,早治疗”的概念,又有足够大的想象空间。但从目前为止的行业发展上看,早筛距离登堂入室成为肿瘤NGS企业的第二增长曲线,可能还有很长一段路要走,中间要突破技术难题,还要进行市场教育。在当下这个伴随诊断市场逐渐定型的时段,早筛恐怕还担不起第二曲线的重任。

如果我们将视线向后端移动,在伴随诊断之后,还有一片广博的市场待开掘——复发监控。

在我们提笔撰文之时,肿瘤NGS企业已经在复发监控领域做出了不少动作。从2020年下半年开始,基于MRD(微小病灶残留)的肿瘤复发监控成为了行业“隐形”的热点,业内消息遍地开花,临床成果发表、产品发布、企业合作,多个不同维度的产业动态陆续登场,基于MRD的肿瘤复发监控火到出圈已经指日可待。

因此我们今天想聚焦到这个非常具体的场景中,在行业风起之时,通过对市场发展的判断、行业信息的梳理和几个核心案例的解读,为这个即将到来的大热点,率先竖上一支风向标。

通过ctDNA发现MRD,掘金近千亿市场

肿瘤复发,本质上是因为患者接受标准治疗之后,病灶位置仍然存在的微小病灶残留(MRD)。MRD在被重新激活后,最终导致了患者的肿瘤复发。既然无法直接观测到MRD,那么就只能通过其释放的信号来发现其存在。而目前最佳的发现方法,就是基于NGS技术的ctDNA液体活检。MRD释放出的ctDNA无法避免的会携带有肿瘤特异性的低频突变,通过NGS测序就可以比较准确的从血浆的cfDNA中找到哪些是来自于MRD的ctDNA,再根据ctDNA的含量判断MRD的存在情况。

MRD并非是近两年才刚刚兴起的新概念,只不过由于过去ctDNA检测MRD的方法论尚未成熟,临床研究数据不够完善,行业也没有形成相对统一的标准,因此一直没有成为行业发展的热点话题。但是从2020年下半年开始,随着有关MRD监控相关临床数据的陆续披露,这个并不算新的发展方向开始展现出独有的魅力。

作为和早筛、伴随诊断并列的应用场景,复发监控在肿瘤NGS行业中的地位并没有得到足够重视。

从形式上看,复发监控的应用和早筛类似,同样是在用户尚未察觉的情况下发现肿瘤的发生发展,只不过由于患者此前的诊疗记录,其筛查的目的性更加具体,也有患者术后的数据可作为参照。而从市场上看,虽然复发监控相较早筛适应人群较小,但是其面向群体的付费意愿强,基本不需要经历漫长的市场教育过程,更可能实现快速增长。

复发监控的市场空间和伴随诊断更加接近。二者的患者基数基本是一致的,在单个用户的费用方面,伴随诊断单价高,但是只做一次;复发监控周期较长,单次价格便宜,但是总价还是可以与伴随诊断持平。

对于复发监控来说,其市场规模对应的是术后存活的肿瘤患者。国内市场的数据不容易直接测算,但是我们可以大概按照美国市场的情况来类比一下。根据发表于《新英格兰医学杂志(NEJM)》上的一项研究数据,到2020年,美国现存曾罹患癌症的人数达到1690万人,排除少部分长期带癌生存的患者,复发监控在美国可切入的人口规模在1500万左右。

美国可以积累如此之高的存量市场,很重要的一点在于其巨额医疗投入下带来的高生存率。美国的癌症患者总体五年生存率已经达到了70%,而我国则略高于40%。因此我国在2019年发布的《关于实施健康中国行动的意见》中提出了2030年总体癌症5年生存率不低于46.6%的目标。从这一角度上讲,复发监控手段的应用对于我国实现2030年的目标尤为重要。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的2020年统计数据,中国2020年新发癌症病例457万例。而美国同年的新发癌症病例在228万人。国内每年的新发患者人数大约是美国的两倍,但是考虑到较低的五年生存率,预期国内的存量肿瘤患者大概在2000万人。按照每名患者每半年消费2000元进行一次复发监控的筛查,那么国内的复发监控市场估计可以达到800亿人民币。

复发监控的临床意义毋庸质疑,另一个问题就在于什么指标可以表征肿瘤复发迹象。临床上常用的方法是CEA(癌胚抗原)和影像学检查,但是前者对复发监控的作用极低,后者无法预先预告,只能在复发后发现肿瘤。

全球已有产品获批,覆盖范围从血液瘤扩大到实体瘤

在新方向的洞察方面,国外似乎总是比国内先行一步。欧盟和美国FDA都已经批准了部分MRD复发监控产品上市,其中甚至包括有国内企业的产品。 

国外有关MRD的企业进展

国外的产业进展重点集中在两家企业身上,Adaptive Biotechnologies和Guardant Health。

Adaptive Biotechnologies核心是一家免疫治疗研究公司,其业务线囊括了药物发现、基于TCR抗原的生命科学研究,和基于MRD检测的临床诊断。

Adaptive的ClonoSEQ是目前为止唯一一款获FDA批准用于MRD检测的液体活检产品,最初在2018年获批,随后又在2020年获得了适应症扩大。由于无法通过影像学方法进行早期筛查,MRD检测对于血液瘤有着格外重要的意义。因此血液瘤相关的临床指南,尤其是在急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤(MM)中,都有提到MRD状态是临床结果和对治疗反应的可靠指标。也因此ClonoSEQ的市场价值凸显。

目前为止ClonoSEQ的覆盖范围一直局限在血液肿瘤范围内,没有向外扩展到实体瘤范畴。但毕竟血液瘤患者基数较少,与实体瘤有着巨大的差距,从长远的角度上看,还是实体瘤的市场空间更大。

在实体瘤方面的突破,就不得不提到近期产品刚推出,就立刻在纽约获得小范围批准的Guardant Health。

2021年2月,Guardant Health推出了自己的MRD检测产品Guardant Reveal,并且很快在两个月后获得了纽约州卫生部临床实验室评估项目(CLEP,Clinical Laboratory Evaluation Program )的许可,通过分析患者的MRD(微小病灶残留),来对结肠癌术后患者进行长期的复发监控。

相比于被Illumina 80亿美元收购的Grail,或是在2018年被罗氏以24亿美元收购的Foundation Medicine。Guardant Health在国内的知名度可能略逊一筹。但实际上,这家明星企业自2018年上市依赖股价始终维持在高位,目前市值已经突破100亿美元,是全球最值钱的肿瘤NGS企业之一。

Guardant Reveal是一款基于NGS的液体活检测试。最初在2018年Guardant Health上市时,Guardant Reveal(当时该项目代号为LUNAR-1)就已经展现出了自己的临床价值。在一项与MD安德森癌症中心的合作中,Guardant Health评估了一些结直肠癌患者的标本,这些患者都经历了手术根治,并且有长达五年的随访数据。Guardant Reveal在48%的患者身上找到了残留肿瘤指征,而根据患者的临床记录,这些患者无一例外,在术后的18个月内发生了肿瘤复发。

随后,Guardant Health开展了一项前瞻性临床研究。主要里程碑分析中纳入的84位患者均在完成最终治疗后约1个月采集了血液样本。在随后1年多的随访期间,所有在初次检测中发现复发指征的患者全部发生了肿瘤复发。如果只考虑术后一个月采集的样本给出的分析结论,Guardant Reveal的灵敏度和特异性分别可以达到55.6%和100%,也就是说没有误诊,但是发生了比较频繁的漏检。而如果引入周期性的监测,则灵敏度可以显著提升36%,最终超过90%。

基于这一系列优秀的临床结果,Guardant Health推出自己的产品,并获得部分监管部门的青睐也变得顺理成章。

国外有关MRD的合作进展

有已经进入审批环节的产品作为基础,国外提供MRD检测的企业一直与制药企业保持着紧密的合作关系。拿下首款获批产品的Adaptive Biotechnologies很早就开始与安进、基因泰克等企业推进血液瘤方面的合作,其他一些切入这一领域的企业,如ArcherDX、Natera、Genetron Health等,也通过与药企合作的方式,分摊自己的产品研发投入,并获得更丰富的临床研究数据集。

在2021年1月,早筛赛道的一级市场“吸金王”GRAIL也宣布通过药企合作的方式入局MRD早筛赛道。这家以开展巨型前瞻性早筛队列而闻名天下的企业,终于突破了自己的舒适区,开始进军新领域,并且首次发布就是安进、阿斯利康、BMS三家同时合作。早筛巨头的入局进一步彰显出MRD检测赛道的含金量,不知道Grail能否也在新赛道中继续呼风唤雨。

从整体国外的风向上看,MRD复发监控似乎即将突破自己多年来的瓶颈。头部企业的产品开始向申报上市冲击,与药企之间的合作也更加紧密。而这种山雨欲来的状态,吸引了更多企业向这一领域集中布局,整个产业表现出非常明显的上扬趋势。

国内大小企业悉数入场,新进展层出不穷

此时我们再把目光放回到国内。国内的基因检测产业是少数能与全球齐头并进的生物产业之一。在MRD检测这个具体的场景中,国内企业也不遑多让。

国内有关MRD的指南和共识进展

在产业发展的同时,国内的指导原则和临床共识已经开始快速跟进。科研领域,关于实体瘤的临床共识已经在肺癌领域率先突破。监管层面上,CDE则已经开始就血液瘤的相关应用拟定指导原则。

国内的产业发展从时间线上基本和国外保持一致,从很早开始就有不少企业开始布局。但是从2020年下半年,开始出现集中的信息披露,新产品、新合作、新科研进展层出不穷。

近期国内有关MRD的相关披露

国内的MRD检测热起来,要从2020年10月算起。国内两家肿瘤NGS上市企业相继发表有关MRD的新消息。泛生子与杭州的一家初创企业艾沐蒽生物达成了独家许可协议,获得了该企业血液肿瘤微小残留病(Seq-MRD)产品的全球独家许可,并将加速产品开发和商业化;燃石医学则在首届国际液体活检大会上发表了自己的多组学MRD检测成果,对肺癌诊疗的进一步精准化提供了重要的参考意义。

随在2020年11月,臻和科技也宣布自己的MRD检测产品上市。2021年5月,泛生子在2021年一季度报发表之际,通过其CEO王思振之口,宣布了以LDT形式正式发布早先达成合作的血液瘤检测产品Seq-MRD,同时在实体瘤领域表示“得益于Mutation Capsule技术,肝癌和结直肠癌实体瘤MRD检测项目得到出色的初步结果,并计划将转向更大的多中心研究”。几乎同一时间,世和基因与中山大学、复旦大学等研究机构共同完成的国内首个多中心前瞻性肠癌MRD研究结果,在《Journal of Hematology & Oncolology》上正式发表。

四家肿瘤NGS头部企业相继宣布入局MRD检测,这个场景恐怕很难不成为行业热点。

接着2021年开年,桐树基因、慧渡医疗等相继发布了自己的MRD检测产品;泛因医学的血液肿瘤MRD检测产品更是获得了欧盟的CE准入资质,闯入海外市场。

大企业争相布局,小企业迅速跟进,MRD检测一下在圈子里火了起来。作为国内肿瘤NGS行业的头部企业之一,世和基因也在MRD领域进行了相关布局,并且用一项扎实的临床研究成果去诠释MRD检测的临床价值,展现自己在MRD领域取得的进展。

结合伴随诊断与复发监控,形成全治疗周期解决方案

早筛的大火和MRD检测的爆红,二者其实都指向了同一个结论——伴随诊断技术的成熟正推动着基因检测行业向外扩张。

伴随诊断技术已经基本发展成熟,根据不同需要,患者可以灵活的在单癌种小panel、泛癌种大panel和全外显子测序中灵活选择。国内大部分地区的市场教育已经比较完善,医生对于伴随诊断的临床价值有清晰的认识,患者也可以理解伴随诊断对其治疗进程的重要性。目前国内的肿瘤NGS企业已经基本把市场发掘完成,想要继续依靠伴随诊断服务保持高营收增长率,将会变得越来越困难。

因此肿瘤NGS企业在这个阶段开始推动自己的第二曲线增长。有很多企业提前预见到了这一点,在伴随诊断市场饱和之前就已经提前进行了布局。以伴随诊断为出发点,企业业务沿着肿瘤诊疗路径向前后移动。向前移动即是肿瘤早筛,让更多健康人可以免受肿瘤的困扰;向后移动即是复发监控,让更多术后的肿瘤患者可以免受复发的困扰。这也就是为什么早筛和MRD监控会在近期成为行业热点。

那么肿瘤NGS行业的终局将是怎样的?目前企业提供的服务都还是呈点状分布,早筛是早筛,伴随诊断是伴随诊断,复发监控是复发监控。未来随着早筛和复发监控技术的成熟,肿瘤NGS也必然会走向更加适应消费者使用习惯的一站式服务,从早筛的发现肿瘤,到伴随诊断辅助治疗方案制定,再到治疗后的复发监控,为人们提供全生命周期的肿瘤解决方案。

但从现在的情况上看,将早筛纳入这个体系中似乎还为时过早。早筛目前的应用场景还集中在几个大癌种,尤其是结直肠癌中,市场教育工作也还在进行,距离全面铺开还有比较长的距离。复发监控作为一个偏刚需性的应用场景,患者的付费意愿更强,企业也可以通过LDT的模式先提供服务,不必像早筛一样强调拿证的重要性。

所以现在谈“全生命周期”的解决方案可能还为时过早,但或许我们可能很快就能看到。这种新模式的形成或许将成为肿瘤NGS行业下一阶段增长的核心动力,让更多肿瘤患者不再生存在肿瘤复发的阴影之下。

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