亦诺微CEO周国瑛：溶瘤病毒的联用“百搭”，有望实现1+1＞2

2020年10月9日-11日，“天府健谈·CHS 2020第五届中国大健康产业升级峰会”正式召开，本次峰会由中国卫生信息与健康医疗大数据学会和四川省卫生健康委指导，成都市卫生健康委支持，中国卫生信息与健康医疗大数据学会全科医学与健康管理工作委员会与亿欧大健康联合主办。

中国大健康产业升级峰会已成功举办了4届，本届峰会以“分布式创新·重构健康生态”为主题，采取1场主会场+4场分论坛+若干配套活动的形式，聚焦创新药、智慧医疗、非公医疗、健康管理、健康大数据应用等五个主题，聚集政、产、学、研、投各界上百位医疗行业大咖，共话大健康产业创新之道。

在10月11日的创新药论坛上，亦诺微CEO兼首席科学家周国瑛发表了题为“溶瘤病毒研发的机会和挑战”的演讲，她的主要观点如下：

1. 溶瘤病毒具有溶瘤和免疫的双重作用。

2. 溶瘤病毒药物的联用成为热门话题，溶瘤病毒好像成了“百搭”，和PD-1单抗等联用能实现1+1＞2的疗效。

3. 溶瘤病毒的研发门槛很高，因为你必须对病毒有特别多的了解，才能知道怎样去设计病毒。怎样保证成药是溶瘤病毒研发中很大的瓶颈。

以下为其演讲全文（有删减）：

溶瘤病毒是什么？

溶瘤病毒的发现是偶然的：当时一位身患宫颈癌的妇女被狗咬了，得了狂犬病后注射了狂犬疫苗，之后她的宫颈癌肿瘤明显变小了。此后的很多年，溶瘤病毒的研究集中于改造基因从而让它在肿瘤细胞而不是正常细胞里复制。

溶瘤病毒可能是天然的，但大部分都要经过基因工程的改造，使这些病毒只在肿瘤细胞里复制。当这些病毒进入肿瘤细胞后，经过复制它从一个细胞到周边的细胞，原本被感染的细胞就发生了溶胀。

这个“溶”就是溶瘤病毒的“溶”，但溶瘤病毒的效果远远不止溶胀，其实更重要的是在复制后，这些肿瘤细胞中的一些细胞因子和相关抗原就会出来，它们可以刺激免疫，因此溶瘤病毒具有溶瘤和免疫的双重作用。

目前大部分的溶瘤病毒都是通过基因改造，那么什么样的病毒可以做溶瘤病毒？

首先肯定是相对健康和安全的。候选的溶瘤病毒现在大概有十几种，其中有小的RNA病毒、也有大的DNA病毒。关键是你是否很了解它们的特性并能控制它进行各种基因工程重组，从而使它们变成溶瘤病毒。

在考虑用哪些病毒做溶瘤病毒时，就要知道这个病毒的大小。通常来讲，RNA的病毒比较小能比较容易地去控制和了解它的整个基因系统。但问题是当RNA病毒比较小的时候，从外面改造它的余地也会比较小。

从另一个角度讲，病毒一进去，人体可能就引起免疫反应抗体，所以我们在用溶瘤病毒做药的时候，通常要考虑的是免疫延续。通常我们希望这个病毒进入人体不要那么容易产生抗体，比如我们做现在最大的麦克森纳瓦罗斯（痘苗病毒），它是最不容易产生抗体的，所以这个病毒研发出来就直接进行静脉注射，但绝大部分溶瘤病毒都只能做瘤内注射，因为它的免疫原性比较高。免疫原性越高的病毒，它的抗肿瘤的效果就越好。

2010年开始，溶瘤病毒逐渐加入了GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、白介素等，这样做都是为了提高溶瘤病毒单药的疗效。 2015年，FDA批准了首个溶瘤病毒药物T-VEC（安进），该药物就加上了GM-CSF，从此溶瘤病毒领域进入了火山爆发的阶段。

溶瘤病毒的应用前景和挑战

现在大家都在讲溶瘤病毒的联合用药，其实很多时候溶瘤病毒有比较“消极”的印象：外界普遍认为溶瘤病毒只能瘤内注射。那么瘤内注射的时候，要把溶瘤病毒打在哪里呢？其实它有一个特别好的特点就是远端效应。

溶瘤病毒的第二个现象是能把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，经过瘤内注射后，改变了之前PD-1甚至化疗不能利用的肿瘤，病人在接受溶瘤病毒后对化疗和免疫都有了很大的敏感性。

从去年开始，溶瘤病毒药物的联用成为很热门的话题，好像成了“百搭”。比如，T-VEC的单药疗效大概25%左右，PD-1单药的药效也大约25%，但当这两种药联合用药时，整体疗效达到了61.9%，完全是1+1＞2的效果。

亦诺微的溶瘤病毒管线产品MVR-T3011同时具有PD-1抗体和白介素12（IL-12）的基因。IL-12本来就是一个抗肿瘤很强的细胞因子，但是因为它的毒性特别强，所以很多年以来它被认为是“鸡肋”，但是最近有研究发现PD-1要发生作用需要 dendritic cell（树突细胞）分泌IL-12， IL-12激活更多T细胞，这就使得PD-1和IL-12的联合产生了正向的效应。同时，在临床上PD-1和IL-12的联合作用也是1+1＞2。

MVR-T3011是国内首个获得中、美、澳 临床试验许可的溶瘤病毒产品，这也是我们第一个自主研发的产品。它是瘤内注射，我们进行了多个药物联用的临床前动物模型研究。

溶瘤病毒的研发门槛很高，因为你必须对病毒有特别多的了解，才能知道怎样去设计病毒——哪些基因要去掉、外源基因放多少放在哪里、基因之间的距离有多少。

另外是溶瘤病毒的CMC本身也是一个挑战，要保证病毒的产量和活性和稳定性，本身也是研发中很大的瓶颈。

除此之外，溶瘤病毒还需要冷链运输。它是水溶制剂，运输过程需要维持在零下80度或者至少零下70度以下，这对我们的运输和储存都是巨大的挑战。

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