数万重症β-地中海贫血患者的希望：基因疗法已不再遥远

【猎云网北京】11月14日报道（文/李未）

β-地中海贫血是一组血红蛋白β链合成受部分或完全抑制的血红蛋白病，从全球范围看，这显然是一种罕见病，但在我国南方省份却并不罕见。在中国，仅重型地贫患者就达5万例，地中海贫血病基因携带者高达3000万人，广东、广西等省份的携带率均超过10%，广西甚至超过了20%。

β-地中海贫血患儿出生时无症状，多于婴儿期发病，出生后3～6个月内发病者占50%，重症地贫患者可出现严重的慢性进行性贫血，表现为肝脾肿大进行性加重，黄疸，并有发育不良。其表现有：头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出，其典型的表现是臀状头，长骨可骨折。骨骼改变、骨髓腔变宽、皮质变薄等。少数患者在肋骨及脊椎之间发生胸腔肿块，亦可见胆石症、下肢溃疡。重症地贫患者依靠输血维持生命，一般3～4周需要输血1次。

与西方国家相比，我国重症地贫病患寿命较短，通常难以活到成年，多数生命止于20岁之前，对家庭造成了巨大的精神痛苦和经济困难。

基因疗法：β-地中海贫血患者的新希望

目前，在国内除了输血排铁以及骨髓移植外没有其他有效治疗办法。

如果选择给孩子输红细胞，问题也会接踵而来。因为红细胞大量输注之后，会在一些重要器官造成铁沉积，现在我国的中重型地贫患者经常是一边输血一边去铁，每年的花费大约为10万元，直到生命终结。而血液供应不及时、不充分亦是我国大部分患者需要面对的问题。

那么，骨髓移植能解决这一问题吗？

虽然听起来的确是一个好方法，但操作起来并非易事。人体对外来移植物的排异反应，使得外来的干细胞很难融入到被移植人的身体。如若不是全相合配型的供体，造成死亡或免疫排斥副作用的几率相当高。然而找到一个全相合配型的供体并非易事，40~60万元的治疗费用，也是一笔不小的数目。

幸运的是，21世纪的今天，基因治疗正成为让患者重燃希望的“生命之光”。

从科研走向临床新阶段

对于β-地中海贫血而言，基因疗法是一种自体造血干细胞移植（HSCT）疗法，主要通过改造患者自体造血干细胞，提高红细胞中血红蛋白表达水平，治疗输血依赖性β-地中海贫血患者。

现阶段，针对β-地中海贫血改造患者自体造血干细胞的方式有两种。一是直接向造血干细胞中导入可表达正常血红蛋白β链基因；另一种则是通过基因编辑造血干细胞，提高胎儿血红蛋白表达量，代偿因血红蛋白β链表达异常引起的贫血。

前者的代表是Bluebird Bio公司的LentiGlobin（商品名为Zynteglo），该疗法已经获得欧盟批准，可用于治疗欧盟、冰岛、列支敦士登、及挪威的输血依赖型β-地中海贫血患者，但价格昂贵，需要近180万美金。

另一种疗法的代表公司包括美国的Sangamo Therapeutics以及瑞士的Crisper Therapeutics。如今，这两家公司的β-地中海贫血基因疗法均已获得相应监管机构批准，进入临床试验阶段。其中，Sangamo已公布的少量数据也从一定程度上显示了该疗法的可行性和安全性。

不过截至目前，我国尚无任何一款针对β-地中海贫血的基因疗法产品获得临床批件。

我们与世界的差距

相较于欧美国家，生物药等先进疗法的可及性问题在我国非常严重。经统计，近几年全球十大畅销药中绝大部分都是生物药，但国内前十大品种则多是专利过期的原研药和中药注射剂。不过值得欣慰的是，同样作为生物药的β-地中海贫血基因疗法产品，我们与世界其他国家的差距似乎没有那么巨大。

近日，国内创新生物制药企业博雅辑因宣布将于12月的美国血液学年会（ASH）上发布其β-地中海贫血基因疗法项目（ET-01）的部分数据。据悉，ET-01已实现了临床级规模化生产，而即将公布的体外及体内临床前安全性、有效性数据或可用于支持其后的临床试验。据博雅辑因官网新闻，这些数据可以显示在ET-01中，供者自体的CD34+造血干细胞的特定DNA靶点被CRISPR/CAS9高效率和高精准度地修饰，在体外分化后的红细胞中胎儿血红蛋白水平得到显著提高，以及在临床前研究中的安全性。

就在两个月前，另一款同样基于改造及修饰患者自体造血干细胞进行治疗的基因疗法已顺利在我国完成一例临床试验。2019年9月，北大邓宏魁、解放军总医院陈虎、北京佑安医院吴昊等在《新英格兰医学杂志》发表了他们使用这一技术对艾滋病患者进行治疗的数据。这是世界上首个使用CRISPR-Cas9基因编辑细胞进行治疗的患者临床数据，不论在国内还是国外均获得了非常正面的评价。

《Nature Medicine》评论道：“患者没有出现严重不良反应，这表明该疗法或可在临床上安全使用。”10月29日，国家科技教育司也在《医药卫生领域国家科技重大专项进展与动态》一文中这样写道：“这项研究将基础研究快速转化成为了I期临床试验，且未引发伦理上的担忧，对于推动全球范围内基于CRISPR基因编辑手段用于临床治疗具有重大意义。”

国外β-地中海贫血基因疗法获批，国内使用同样手段的基因疗法也已得到学术界及权威机构肯定，这无疑为广大的治疗需求未被满足的β-地中海贫血患者带来了新希望。