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不要让CAR-T成为下一个“格列宁”,安诺柏德研发肿瘤疗法缓解率已达90%以上

时间:08-27 08:00 阅读:4902次 转载来源:王婵

摘要:如何化解《我不是药神》里的困窘?让“药神”不再续演

《我不是药神》里治疗慢性粒细胞性白血病的“格列宁”国内售价为2.5万元/瓶,患者需要每月吃一瓶,终生服用。这无疑是让患者“用钱续命”。

 

“格列宁”的研发,诺华公司历时近半个世纪,投入了50亿美元,但法律规定的专利保护期只有二十年。对药企而言,如此巨额的投入要想取得回报,新药的定价必然不低。若将这些抗肿瘤新药引进国内,累加各种各样的人工成本、运输成本、药品增值税等费用,最终国内售价是普通百姓难以承受的。

 

在肿瘤免疫治疗领域,CAR-T疗法在B淋巴恶性血液肿瘤的治疗中,获得了巨大的成功,约90%的B淋巴细胞白血病患者在接受CAR-T治疗后可以实现完全缓解。目前诺华和凯特公司已经获批上市的CAR-T疗法新药Kymriah(CTL-019)和Yescarta(KTE-C19),分别定价为47.5万美元和37.3万美元,当这些药物再售卖到中国时,将成为下一个“格列宁”。

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究竟该如何化解《我不是药神》里面的困窘呢?

宏观政策上,国家采用医保、降低药品关税、减少流通环节等手段在一定程度上对药价进行了控制,但多数患者依然高攀不起,追根溯源还是因为国内研发实力羸弱,一直在跟随国外、模仿国外的路上。只有我们自己也能研发生产这些“灵丹妙药”,产品的定价权由中国人自己掌握时,《我不是药神》里的困窘才能得到真正的化解。所以在CAR-T疗法这个新战场,我们一定要坚持完全自主创新,加快CAR-T技术的全流程的研发与验证,降低成本,让“药神”不再续演。

 

肿瘤治疗新战场:CAR-T疗法

免疫治疗是现今最受热捧的癌症治疗方法,可分为细胞过继免疫治疗、免疫检查点抑制剂、非特异性免疫刺激、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等。其中,细胞过继免疫治疗中的CAR-T疗法备受业界青睐,成为血液肿瘤临床治疗的重要手段。

 

CAR-T疗法全名是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)。通俗地讲,就是把人体内的免疫T细胞分离出来,给T细胞装上“新雷达”——可以识别某肿瘤特异性抗原的嵌合抗体,就获得了CAR-T细胞。这些经过改造的CAR-T细胞将被输回患者体内,识别并杀死肿瘤细胞。

 

CAR-T疗法不再是传统的药物治疗,而是一种活的“细胞药物”,好比人类手把手“教”T细胞识别并清除肿瘤细胞,达到治愈肿瘤的效果。

国人当自强,未雨绸缪避免专利之争

2017年,张锋团队和加州大学伯克利分校关于谁能获得CRISPR/Cas9专利权的事儿在业界闹得沸沸扬扬,专利之战是权的维护也是利的纷争。

 

目前中国CAR-T技术研发公司有数十家,但仍有部分公司还在模仿国外的研发流程,套用国外已经获得的科研成果进行临床实验,在花费的大量的经费后,仅能验证国外技术的有效性。

宁波安诺柏德生物医药科技有限公司的创始Gary Jing告诉记者,国际药企巨头已瞄准中国CAR-T市场,药明巨诺、复星凯特这些中外合资药企已在中国开展临床实验。当这些企业的产品获得上市许可时,必将与本土企业展开激烈的市场争夺战。而此时,知识产权将成为一柄悬在本土企业头顶的 “达摩斯利剑”。一旦发生知识产权诉讼,缺乏自主知识产权的本土企业在与国外药企正面对决时,将面临巨大挑战。所以,只有坚持自主研发,拥有自主知识产权的CAR-T技术才能避免被外企来中国“割韭菜”的命运。

 

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Gary Jing:“安诺柏德的发展目标就是开发中国具有自主知识产权CAR-T技术。”

 

宁波安诺柏德生物医药科技有限公司(简称:安诺柏德)是抗体药物研发中的后起之秀,公司成立于2017年11月,公司创始人Gary Jing 曾任美国University of Oklahoma健康科学中心助理研究员,长期从事免疫学基础研究和抗体药物的筛选研发工作,并在相关领域的国际学术期刊发表多篇研究论文。2012年Gary Jing回国后,担任GenScript高级研究员,带领团队从事抗体药物筛选、基因编辑、重组慢病毒包装等技术领域的研究。

 

在公司合伙人的共同努力下,安诺柏德吸引了大量的高端生物领域人才,迅速组建了一支有技术创新实现能力、有临床验证转化能力、有市场开发运营能力的专业团队。目前安诺柏德已经建成了完善的单克隆抗体筛选、抗体工程、噬菌体展示和细胞基因编辑平台,并在此基础上重点攻关人源化/全人源CAR-T技术、抗体药物创新研发。

 安诺柏德.jpg

安诺柏德实验仪器(图片由企业提供)

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Gary Jing表示,从鼠抗到人源化抗体,再到全人源,是CAR-T技术的必然发展趋势。

 

目前国外获批上市的CAR-T新药Kymriah(CTL-019)和Yescarta(KTE-C19),使用的抗体序列仍为鼠源。但是老鼠的蛋白质结构和人的蛋白质序列毕竟不同。早期的抗体药物临床试验中显示,鼠单抗的使用剂量会随着使用次数的增加而加大,之所以会出现这种现象,是因为人体免疫系统在接触鼠源抗体后会逐渐对鼠抗产生免疫反应,产生可以中和鼠单抗的抗体(HAMA反应)。

同样,利用鼠单抗制备的CAR-T,在进入人体后,也会被免疫系统识别并引发相应的免疫反应,并逐渐被免疫系统清除。随着CAR-T细胞的丢失,患者的疾病也就有可能复发。

 

为解决这个问题,安诺柏德决心构建具有自主知识产权的人源化CAR-T,即把鼠的抗体90%以上的序列改造成人的序列(仅保留抗体识别肿瘤的序列)。由于人源化抗体改造后的抗体序列几乎都是人的蛋白质,这样免疫系统对改造后的人源化抗体的免疫反应就会大大降低,CAR-T细胞的存活时间持久,就延长的患者的缓解时间。

 

目前,安诺柏德两个研发项目都取得了较好的成果,其中一个是正在进行的临床试验的人源化靶向CD19CAR-T,目前已完成30例急性B淋巴细胞白血病的临床回输,患者的完全缓解率达92%以上,个别患者的缓解期已长达2年半。另一个则是针对多发性骨髓瘤的临床试验,完全缓解率也在90%以上,患者最长缓解期已经超过一年,现在依然处于完全缓解状态。

 

据悉,安诺柏徳即将开展全人源靶向CD19CAR-T的临床实验,即CAR-T的抗原识别序列完全为人的抗体序列构成,可以最大程度的降低CAR-T回输后引起的HAMA反应。

 

新展望:千万融资+合作伙伴共同构建CAR-T未来

 

安诺柏德虽然正式成立一年不到,但已经与国内外多家医疗机构合作。公司分别与徐州医科大学附属医院、浙江省人民医院、江苏大学附属医院、南昌大学第一附属医院等展开了CAR-T临床实验上的合作。

同时,安诺柏德和马来西亚VOYA therapeutics合作,建立了国际多中心CAR-T临床实验,目前取得了令人满意缓解率。公司也和马来西亚Hygieia Therapeutics合作,共同研发治疗地中海贫血的基因药物。

 

迄今,安诺柏德公司已经提交了4项发明专利,分别是《一种免疫增强试剂》、《一种可高效感染免疫细胞的AAV病毒及其制备方式与应用》、《一种嵌合抗原受体T细胞的制备方式》和《一种嵌合抗原细胞受体及其应用》。预计到2018年12月,公司还将提交3项重磅发明专利。

 

在这样的大背景下,2018年4月,安诺柏德完成了A轮数千万人民币融资,合作伙伴是专注于生物领域的协立投资。公司将加快推进全人源CAR-T的研发,争取挖掘更多新靶点,开发更多适应症。安诺柏德目前已经启动了通用型和实体瘤CAR-T治疗技术开发。

 

据透露,目前公司正在计划筹备B轮融资当中。

 

CAR-T现状:与国外CAR-T相比,中国CAR-T之路曲折而漫长

 

CAR-T疗法的发展历史可以追溯到上世纪八九十年代,但真正将CAR-T产品化的,主要是瑞士的诺华(Novartis)、美国的凯特(Kite Pharma)和巨诺(Juno Therapeutics)等几家国际药企。

 

其中诺华的Kymriah(CTL-019)是FDA批准上市的首款CAR-T疗法药物,这款产品用于治疗急性B淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia,ALL)。凯特的Yescarta(KTE-C19)紧跟其后,成为第二款被FDA批准上市的CAR-T疗法药物。

 

2016年的魏则西事件一出,各大媒体争相揭露免疫治疗行业的乱象,批评免疫细胞制备的机构自产自销、行业准入标准缺失、产品质量难以监管,最后国家卫生计生委紧急叫停细胞免疫治疗的临床应用。这一事件导致了公众对免疫疗法的误解,一定程度上阻碍了CAR-T的发展,所以截至目前,中国还未有任何自主研发的CAR-T药物上市。

 

随着2017年多个管理规范的提出,CAR-T行业逐渐进入了蓬勃期。尽管涉足企业如雨后春笋,但具有自主创新研发能力的却不多,这样下去,中国患者最后等来的或许不是中国人自己的“格列宁”,而是国外药企的专利战和药价垄断——虽有药可医却无钱买药。

 

“中国的医药研发企业只有立志原创,我们才能挺直腰板,让患者和市场早日摆脱对外国药企的依赖!”

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