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磐霖投后 | 对话余国良博士 看“独角兽捕手”战队,如何手刃特洛伊木马癌基因?

时间:03-02 04:03 转载来源:磐霖资本

来源: 医药观澜

当下,肿瘤免疫(I-O,Immuno-Oncology)治疗凭借毒副作用小、疗效明显等特点成为肿瘤治疗的一场革新。其中,肿瘤免疫联合治疗通过与其他肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化学疗法、放化疗相结合提高了肿瘤免疫治疗的应答率。这比起免疫检查点抑制剂单药在实体瘤10-40%的应答率高出很多,大大提升抗肿瘤效果。

 

磐霖资本B轮投资的Apollomics就是一家专注于肿瘤免疫联合疗法创新药企。公司凭借其行业领先的I/O资产与深厚丰富的管线、创新的联合用药机制以及全链条的布局形成了差异化竞争,旨在治疗脑胶质瘤、肺癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤等多种实体瘤患者。目前,Apollomics旗下管线C-Met抑制剂APL-101即将完成1期毒理临床试验,并将进入多项1b期和2期临床试验。

 

对于突变的C-Met基因,至今没有特异性C-Met靶向抑制剂上市,而该基因宛如隐藏在众多癌症信号通路背后的特洛伊木马,也会导致患者对其他靶向药物耐药。

 

Apollomics这支阿波罗英雄联盟将如何实现突破?其创始人余国良博士做了一番解答。

余国良博士,生物医药领域连续成功创业的科学家兼企业家。他曾加入Human Genome Sciences和Mendel Biotechnology的创业团队,之后又领衔创立多家企业。其在2018年联合创建的Immune-Onc和Apollomics(冠科美博),跻身美国NexGen TOP 20生物新锐榜单!这位“独角兽捕手”,不仅在追寻医药研发的梦想,也在拓宽创业运营的边界。

以下为访谈全文

C-Met:癌细胞通路背后的特洛伊木马

如果说表皮生长因子受体(EGFR)是癌症信号通路上最醒目的碉堡之一,突变的C-Met蛋白,无疑是隐藏在众多信号通路背后的特洛伊木马。

EGFR与C-Met都属于蛋白酪氨酸激酶受体超家族,该家族相关蛋白的编码基因突变,与多种肿瘤的侵袭转移、肿瘤血管生成、以及药物治疗抗性息息相关。近十年来,包括格列卫在内的多种酪氨酸激酶抑制剂,已成为家喻户晓的明星药物。至今第三代EGFR抑制剂已上市并取得巨大成功,第四代EGFR抑制剂也在开发中。然而上市药物当中,C-Met特异性靶向抑制剂的身影却依然缺位。

C-Met蛋白为肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor, HFG)受体,是胚胎发育、器官再生以及伤口愈合的关键因素。C-Met蛋白编码基因突变形式包括外显子跳跃、基因拷贝数扩增、蛋白过度表达、自源性或旁源性HGF异常激活等。C-Met-HGF通路异常,还可激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路,加剧肿瘤发展和转移。目前以C-Met或者HFG蛋白为靶点的在研新药都还在临床验证阶段,其中小分子药物包括多重激酶抑制剂和特异性C-Met 抑制剂。

 “EGFR药物研发,比C-Met抑制剂开发领先多年,比如第三代奥西替尼已经广泛应用于肺癌。C-Met药物开发有许多挑战,如果患者体内该基因突变已经表现为基因拷贝数扩增,则抑制剂可能导致C-Met蛋白进一步激活;另外至今该基因突变及其表达的相关蛋白,仍然缺乏有效的生物标记物确定。但是过去EGFR抑制剂的研发经验,将有助于C-Met-HGF通路抑制剂开发。”

Apollomics(冠科美博)专利墙

突破肿瘤微环境天堑的三大要诀

冠科美博旗下管线C-Met抑制剂APL-101有三大特点。首先是对靶标激酶的特异性结合能力,这与药物毒理安全评价和后期开发息息相关,过去有些C-Met抑制剂在临床试验中表现出高毒性所以进展缓慢。目前科学界已确认518种人类激酶,其中400多种含有一个结构、序列高度保守的ATP结合域,因此研发高度特异性的C-Met激酶抑制剂挑战重重。“临床前研究显示,C-Met抑制剂APL-101在不同模型中表现出良好的药效。经过近500个激酶测试,该化合物具有高度专一性,可预见很好的安全性,临床1期数据没有显示严重副作用。”

第二,由于多种实体瘤都会出现向脑部转移的情况,所以药物能否穿透血脑屏障,成为衡量抗癌药递送效率的重要标准,C-Met抑制剂开发也必须面对这道“天堑”的阻隔。在保护神经系统的同时,血脑屏障也使多数药物都无法有效到抵达脑组织,从而影响脑转移癌症以及恶性脑瘤的治疗。“正因为如此,脑胶质瘤相关靶向药物管线很少。我们在化合物的设计、合成过程中,发现APL-101可以通过血脑屏障,并在针对脑胶质瘤的临床1期试验中取得了很好的疗效。”第三,该药物已经显示出对C-Met基因多种突变形式的抑制作用。

除了针对C-Met突变进行疗效研究之外,余国良博士更渴望该药物显示出一个崭新的抗癌功效,即抑制肿瘤微环境里中性粒细胞的促癌细胞功能。中性粒细胞在正常的炎症反应中,表现为抑制肿瘤细胞的N1型;在复杂的实体瘤肿瘤微环境中,则可能表现为促进肿瘤进展的N2型,且通过分泌基质金属蛋白酶、活性氧氮、趋化因子等物质,重塑基底膜,积极诱导肿瘤血管生成。“如果说肿瘤微环境是个激烈的战场,T细胞和肿瘤细胞正面交锋,中性粒细胞却在对癌细胞救死扶伤。我们希望这个药物可以靶向抑制异常的C-Met蛋白,更可阻止中性粒细胞干扰淋巴细胞‘执法’。”

Apollomics(冠科美博)的“阿波罗战队”

阿波罗试验开启“复仇者联盟”

目前C-Met抑制剂APL-101的1期临床试验已在美国开展了一年多,有多位病人入组,覆盖脑胶质瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多个病种。“我们计划在美国完成临床试验后,再到中国放大。我们的临床试验方案中,以20个人为一组联合用药,并希望临床数据能证实40%以上患者取得明显疗效。

除了单药试验,冠科美博还开启了APL101与APL501(PD-1单抗)的联合用药试验,并将之命名为Apollo trial(阿波罗试验),目前已经有10多名病人入组。谈到试验研究以及公司的英文名称,余国良博士这样解释背后的寓意:“omics通常表示为一种组学的英文单词后缀,所以我希望公司扎根于一个完整的组学系统,因为我认为科学比技术更为基础和关键。世人只知Apollo是太阳神,是治疗、健康之神;但我还想说另一个希腊语单词——Apollymi ,为毁灭之意。置之死地而后生,正是人类对抗肿瘤细胞的终极之道。

“目前肿瘤治疗多是单药使用,未必是最完美的用药方案;以科学原理为基础、生物标记物为引导的多种前沿疗法结合,才会给病人带来最好的疗效。同样,在企业的运营规划中,也需要一个战队的群策群力。我们希望像复仇者联盟一样召唤各路英雄豪杰,并对各种免疫疗法、靶向疗法、和现有药物加以吸纳和联用,最大限度激活人体内保护性免疫细胞功能,并最大程度杀伤癌细胞,让更多突破性疗法为全球病患造福。”

 • 磐霖荣誉 • 

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2018年中国私募股权投资机构(PE)竞争力排行榜500强第34名,本土分榜单第25名

2017年中国私募股权投资机构(PE)竞争力排行榜500强第40,本土分榜单第22名

2015年中国私募股权投资机构(PE)竞争力排行榜第58名,退出回报第34名

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《21世纪经济报道》第八届中国股权投资竞争力榜单-2018年度投资人TOP20 

《21世纪经济报道》第七届中国股权投资竞争力榜单-2017年度投资人TOP20

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