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疯狂的贺建奎,被带偏的基因编辑 | 严肃科普

时间:02-10 04:26 阅读:4325次 转载来源:北极光创投

“贺建奎事件”有了最新进展。

广东省调查组初步查明,“基因编辑婴儿事件”系南方科技大学副教授贺建奎为追逐个人名利,自筹资金,蓄意逃避监管,私自组织有关人员,实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动。调查组有关负责人表示,对贺建奎及涉事人员和机构将依法依规严肃处理,涉嫌犯罪的将移交公安机关处理。

“闹剧”背后、恐慌之余,对公众来说当务之急是理清基因编辑的原理。“基因编辑婴儿“是否打开了潘多拉的魔盒?科幻作品中的“超级人类”真的会变成现实吗?

本文作者——北极光创投分析师陆庭麟博士,将从医学角度做一次严肃的科普。

图1 贺建奎 

来源:www.nature.com/immersive/d41586-018-07683-5/index

基因编辑的前世今生 

现代遗传学和分子生物学的一个重要基础是认为生命的表型是由基因来决定的,而生命体的基因则是一类叫做脱氧核糖核酸(DNA)的生物大分子来编码,因此我们会通俗地称呼DNA为“生命密码”,而完整的DNA信息则被称为“生命之书”。自从2001年2月多国科学家公布第一份人类基因组图谱以来,测序技术的飞速发展让我们能够更快更好地读这本“生命之书”,理解生命的奥秘。而所谓“基因编辑”的技术则让人类拥有准确修改和书写“生命之书”的能力,让我们能够按自己的意愿来改变基因信息,从而影响表型,其中就包括利用该技术来治疗人类的疾病。

视频1  CRISPR基因编辑原理视频

时至今日,基因编辑领域主要有三类主流技术:

  • ZFN(Zinc Finger Nuclease)

  • TALEN(Transcription Activator Like Effector Nuclease)

  • CRISPR-Cas(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeat-CRISPR-associated protein)

相继在上世纪90年代、本世纪第一个十年和第二个十年被发现、验证和设计用于改造生命体的基因组,而CRISPR技术的提出和在应用上的探索更是刺激了基础研究的爆发,吸引了大量的资本,催生了很多明星公司,被科学届和产业界认为具有极大的潜力。因为相比于其他编辑技术,CRISPR技术更易于操作,且扩展性更强。贺建奎对人类婴儿的编辑正是使用了这一技术。

图2 基因编辑主要技术-ZFN、TALEN、CRISPR-Cas

来源:https://www.nature.com/articles/nrneurol.2017.126

早在上世纪90年代,科学家就发现了多种细菌中都存在一段奇特的重复序列,并命名为SRSPs(short regularly spaced repeats),即后来的CRISPR。当时对CRISPR的生物学功能有很多不同的猜测,直到2005年开始,几个研究小组分别发表文章,提示了CRISPR可能是细菌自身的“免疫系统”发挥作用的重要成分,并进一步发现和鉴定了整个CRISPR-Cas系统中的各个重要组成部分,证明了来自A细菌的CRISPR系统可以在B细菌中作用。随后科学家更进一步,证明了CRISPR系统可以被人为设计,并在试管里工作,这时已经来到了2012年。在这过程中,Francisco Mojica、Giles Vergnaud、Alexander Bolotin、Philippe Horvath、John van der Oost、Luciano Marraffini、Sylvain Moineau、Emmanuelle Charpentier、Jörg Vogel、Virginijus Siksnys、Jennifer Doudna等科学家和他们的团队为人类理解CRISPR系统的工作机制作出了卓越的贡献,尤其Virginijus Siksnys、Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna更是把CRISPR系统的功能拓展到了异种和试管中。

图3 CRISPR研究二十年

来源:www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867415017055

科学家早就在思考CRISPR是否可以在哺乳动物(比如人)细胞中发挥作用,如果可以,它将成为非常强大的基因编辑的工具,但哺乳动物细胞的基因比细菌复杂太多,而且细胞内的环境也和细菌内有天壤之别,所以CRISPR能用于人体细胞似乎也不那么顺理成章。事实上,2012年9月发表的文章中,科学家还对此持怀疑态度。但很快,《科学》杂志于2013年1月发表了来自Feng Zhang实验室的文章,报告了哺乳动物细胞基因组编辑的成果,很快包括George Church实验室、Jennifer Doudna实验室、Jin-Soo Kim实验室、Keith Joung实验室都相继发表文章,不同程度地证明了CRISPR系统在哺乳动物细胞中的明确作用。从此以后,基于CRISPR基因编辑技术的研究和产业转化井喷,掀起了新一波的生物科技狂潮。

图4 CRISPR研究代表科学家:Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna、Feng Zhang、George Church(从左往右)

来源:google image

基因编辑的门派之争

科技进步推动产业发展,鉴于CRISPR技术的巨大潜力,资本驱动的商业化进程也快速跟上。科技领域的商业化成败高度依赖专利“城堡”的构建,而专利是一种保护创新的法律制度,在专利上的得失直接影响着相应的创新技术能否给投资带来回报对于CRISPR技术这块“香饽饽”,各方在专利战场上自然要各展所长,竭力一搏。

2014年,美国专利及商标局(USPTO)批准了Feng Zhang及其所在单位Broad 研究所申请的共13项CRISPR技术的相关专利。

随后,Jennifer Doudna所在的加州大学伯克利分校(UCB)提出了异议,并于2015年向专利局提交申请,要求发起“专利抵触审查程序”,试图判定Broad研究所的专利无效。

实际上,Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier共同提交的专利申请要比Feng Zhang的申请还早7个月,而Feng Zhang被首先授予专利很可能就是因为他申请了“快速审查通道”。随后,双方都向专利局提供了大量的材料来为自己申诉,并且在美国之外的欧洲和中国市场也频频交手,掀起了近年来生物科技领域最大的专利“战争”。

此后,Rockefeller大学、Celletics公司、Millipore-Sigma公司、ToolGen公司和Vilnius大学等更多的“选手”加入战局,都想分一杯羹。

截至目前,Feng Zhang团队在美国获得胜利,而在欧洲、中国和一些其他国家则将专利权授予了Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier团队。

专利大战如火如荼之时,技术的商业化倒似乎没有太被耽误。

2013年9月,Feng Zhang、George Church和Jennifer Doudna联合哈佛大学另外两名著名的科学家Keith Joung和David Liu共同创立了Gengine公司,两个月后公司更名为Editas Medicine。公司获得了一批美国知名的生物科技风险投资机构的支持,包括Flagship Ventures、Polaris Partners、Third Rock Ventures和Partners Innovation Fund,首轮融资金额就达到了4千3百万美元。

2014年Broad研究所的专利被授权后,Jennifer Doudna离开了Editas,加入了一家名为Intellia Therapeutics的公司,成为其科学顾问和联合创始人,而站在Intellia背后的机构包括了Atlas Venture和Novartis。在Editas成立几乎同时,另一位重要人物Emmanuelle Charpentier在瑞士成立了Inception Genomics AG,随后改名为CRISPR Therapeutics,并获得了Versant Venture、Celgene等机构的支持。此外,还有更多的公司在科研、农业、生物工程等领域探索CRISPR技术的应用前景。

2016年2月、5月和10月,Editas、Intellia和CRISPR分别在美国Nasdaq上市,继续“三雄争锋”之格局,推动CRISPR基因编辑技术在临床治疗上的商业化进程。值得注意的是,CRISPR技术本身还有很多问题仍未解决,而每当有新的相关研究发表,都会给几家上市公司的股价带来震荡。

在中国,去年也相继有克睿基因、博雅辑因、启函生物等基因编辑相关公司获得资本青睐。

图5 CRISPR基因编辑代表公司

来源:google images

基因编辑是福是祸

尽管CRISPR技术看起来前景一片光明,但关于技术本身的争议和应用该技术的伦理问题讨论却从未停息。科学界、产业界和政府机构一直在非常谨慎地共同探索如何安全地将这项技术造福人类,而不是产生不可预计的后果。

人体由细胞组成,简单来说可以分为体细胞和生殖系细胞,其中体细胞主要执行我们人体日常的功能,而生殖系细胞是人类繁衍后代的起点,将遗传信息传递给下一代。时至今日,基因编辑技术的研究和应用都基本是针对体细胞,不管是将人体细胞取出后处理还是通过特定的递送系统将编辑工具送入体内细胞。针对体细胞的编辑可以治疗特定的疾病(且这些疾病并无其他治疗选择),在综合的风险收益评估和严格的监管体系下,基因编辑技术可以为病人带来明确的益处。

而对于生殖系细胞的编辑则是不同的状况,我们将宗教和哲学层面的思考先放在一边,仅从科学角度来看,目前也并没有明确的临床实际需求,即并没有任何一种情况下,我们需要对人类生殖系细胞进行编辑并产生后代,包括贺建奎宣称的预防艾滋病的目的。考虑到该技术尚未成熟,反而有极大的可能给被编辑并出生的婴儿带来不可预知的风险。

早在2015年,中山大学黄军就团队就在世界上首次公开发表了人类胚胎基因编辑的研究结果,尽管研究对象是无法存活的异常三倍体胚胎,但在当时依然引起了极大的争议。这件事情推动了对相关研究在伦理上的可接受性的辨析与讨论,2015年12月,中英美等国共同成立了“人类基因编辑:科学、医学和伦理委员会”,并在其后起草的报告《人类基因编辑:科学、伦理学和治理》中原则上承认了胚胎基因编辑在伦理上的可接受性:“可以允许生殖系基因组编辑试验,但仅在要做许多研究以满足批准临床试验的现有风险/受益标准之后,仅有令人信服的理由以及在严格的监管之下才能开展”,因此黄军就也被评为当年的《Nature》年度人物。广医三院范勇博士团队、广医三院刘见桥团队、美国俄勒冈健康与科学大学Shoukhrat Mitalipov团队也分别于2016年、2017年和2017年发表了对人类胚胎进行编辑的研究。

贺建奎在宣布了“露露”和“娜娜”的出生后,出席了在香港召开的第二届人类基因组编辑国际峰会,详细报告了整个研究过程,引起了科学界的广泛讨论。贺建奎选择了一个叫做CCR5的基因进行编辑,认为破坏CCR5基因可以让婴儿对导致艾滋病的HIV病毒产生“免疫”。我们知道HIV病毒是艾滋病的罪魁祸首,而CCR5基因编码的蛋白在细胞表面介导了HIV感染细胞的过程,因此通过抑制CCR5蛋白的功能,原理上有可能阻断HIV对细胞的感染,从而达到治疗艾滋病的目的。在北欧,有一部分人天然携带CCR5基因突变(CCR5 Δ32),而这些人确实不会被特定的HIV毒株感染。“柏林病人” Timothy Brown在移植了有同样突变的捐献者的骨髓后,艾滋病也神奇地被治愈。这些事实也让业界将CCR5作为一个重要的目标,进行艾滋病治疗的努力。

然而,对人类胚胎进行编辑却不是一个好的选择,首先,对于这对双胞胎的父母而言,可以通过精子洗涤和病毒阻断等方式来孕育后代,虽然这个方法在国内的政策还有待探讨,但临床上确是可选择的途径;其次,编辑掉CCR5基因并不能100%抵御HIV病毒的感染,且CCR5蛋白还有其他的生理功能,其缺失反而会让人体对特定的病原体更加敏感;再次,贺建奎的工作也并不扎实,在动物模型上的研究不够充分,对婴儿的CCR5基因编辑并没有达到预期的设计,却依然让孩子出生;同时,贺建奎的工作也违反了原卫生部颁布的《人类辅助生殖技术规范》及科技部和原卫生部制定的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》,其分别规定“禁止以生殖为目的对人类配子、合子和胚胎进行基因操作”及“可以以研究为目的,对人体胚胎实施基因编辑和修饰,但体外培养期限自受精或者核移植开始不得超过14天”。可以看出,从任何角度,贺建奎的工作都不值得提倡和鼓励。

图6 HIV感染细胞图解

来源:Wikipedia

经过前面简单地描述,相信大家对CRISPR基因编辑和贺建奎事件已经有一个基本的概念,限于篇幅所限,无论技术、市场、科学伦理我们在这里都无法详细展开,但相信大家都会思考科学技术的发展该以怎样的方式让人类受益,而不是带来混乱。如果说贺建奎事件有任何积极意义,则是它将让全社会更加警醒,让监管体系更加完善到位,让社会价值观进一步熔塑。技术本无罪,善恶皆由人,无论是基因编辑,还是未来层出不穷的“黑科技”,我们由衷地希望全社会抱着客观之态度、敬畏之心意,让它们能为我们带来一个更好的世界,避免可能的灾难。

参考资料:

1.Eric S. Lander, The Heroes of CRISPR, Cell, Volume 164, Issues 1–2, 2016, Pages 18-28

2.Christopher E. Nelson, Jacqueline N. Robinson-Hamm, Charles A. Gersbach, Nature Reviews Neurology, Volume 13, 2017, Pages 647–661

3.https://www.sciencemag.org/news/2017/08/crispr-patent-battle-europe-takes-wild-twist-surprising-player

4.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/broad-institute-takes-hit-european-crispr-patent-struggle

5.https://finance.yahoo.com/news/editas-medicine-stock-history-story-191216639.html

6.https://finance.yahoo.com/news/crispr-therapeutics-stock-history-rise-170500475.html

7.https://finance.yahoo.com/news/intellia-therapeutics-inc-stock-history-130300407.html

8.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1618369942951393983&wfr=spider&for=pc

9.http://www.xinhuanet.com/mrdx/2017-03/24/c_136153576.htm

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