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变革之下,创新药行业路在何方?

火石创造 2016-12-05 15:13 抢发第一评

本文从国内整个创新药产业出发,阐释在药政变化的大环境下,行业潜在的巨大空间及未来发展的推动力,并通过对比国外创新药物的研发,探讨我国可以借鉴的模式。

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本文从国内整个创新药产业出发,阐释在药政变化的大环境下,行业潜在的巨大空间及未来发展的推动力,并通过对比国外创新药物的研发,探讨我国可以借鉴的模式。

投资要点

我国创新药市场环境不断改善,市场前景广阔。创新药上市回报丰厚,研发能力要求高,目前我国大部分药企还处于仿创阶段,而随着药品政策环境不断改善,释放鼓励创新信号,产业迎来发展机遇。国内具有研发能力的创新药企不断涌现,老牌药企也纷纷布局。其中,生物类新药发展迅猛,中国有机会凭此弯道超车。

他山之石:国外创新药研发对我国有明显借鉴意义。国外创新药政策环境良好,相关机构重视专利保护,并采用多种优先审评模式以加快新药审评,例如美国FDA的特殊程序、欧盟EMA的加速审评程序及日本PMDA的优先审评程序,由此造就一批明星创新药企。其中,日本医药工业通过创新+并购重组+国际化助力如武田制药、第一三共等企业在不利的政策和市场环境中逆势生长,形似的产业环境下,对我国具有重要借鉴意义。

中国创新药企发展路径及估值探讨。1.0模式,老牌大型药企由仿到创,逐步布局创新药领域:如恒瑞医药、绿叶制药等积极开拓创新药业务,目前都有数个创新药产品线;2.0模式,生而创新的小型研发企业,扎根创新药谱写新奇迹:信达生物、百济神州等研发型生物科技企业,在肿瘤、生物药领域作出瞩目成绩;3.0模式,参与国际合作的开放式创新药企。创新药没有利润,PE估值方法难以沿用,通常是靠内生技术进步驱动,估值通过判断新药潜在市场大小,计算未来销售的NPV数据。

创新药研发机遇与风险并存。机遇:一级资本的追逐降低对研发成本的担忧。2015年至今,A股生物医药行业并购标的锁定创新药领域的案例占并购总数的42%,较2014年翻番。风险:国内医保目录4-5年一轮的调整或制约创新药快速放量。Me-too药物存在一定市场劣势,需面对仿制药的激烈竞争及终端的接受度挑战。创新药研发失败率高,极小比例的药物能够成功上市,近年来新药研发成功率有所回升。

相关投资标的。恒瑞医药:新药研发领军企业,创新产品线丰富。公司目前拥有两个1.1类创新药获批;其中阿帕替尼自规模化销售以来,保持了加速增长的态势。康弘药业:公司研发的KH901、KH902等多个1类生物新药,在多国拥有国际专利,类似药产品销售额达到数十亿级别。君实生物:公司拥有多项创新药产品线,是国内首例取得 PD-1 抑制剂临床批件的药物,预计2017年能完成III期临床试验,拥有先发优势。

风险提示:创新药行业鼓励政策推进不及预期;创新药研发失败风险;创新药上市后的安全性风险;医保和招标政策变更对创新药带来的风险。

正文

1、我国创新药发展前景光明

1.1 药政巨变,蕴藏创新机遇

国家政策和财政投入在我国创新药物研发中起着决定性的作用,影响到我国创新药研发的政策包括:宏观经济和产业政策、科技政策、注册监管政策、医保支付政策、财税金融政策以及采购政策等。在早期的临床前研究阶段,国家通过重大新药创制专项,以及国家自然科学基金的研究项目和人才项目等进行有计划的财政投入,高校及科研院所的研发机构作为研发主体,一般具有一定的市场前景后企业才会介入继续开发;新药进入临床研究阶段后,CFDA制定相关法规进行指导;创新药物上市后,面临招标、入院、入医保三道关卡,其中发改委负责新药的定价,新药入院涉及社保部和卫生部的招标采购和进入医保目录。国家政策和政府财政投入贯穿创新药物研发的各个阶段,推动我国创新药产业的发展。

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目前,我国新药研发及注册相关的法律法规众多:在非临床研究及临床试验阶段,有《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)、《药物临床试验质量管理规范》(GCP)、《药品注册管理办法》、《创新药物研发早期介入实施计划》;在新药申报阶段,有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品管理法实施条例》;在新药上市后阶段,有《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《专利法》、《中药品种保护条例》、《中药品种保护指导原则》、《药品行政保护法》。

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2015年以来,药品政策法规密集出台,不乏一些重磅政策,提高药品的研发壁垒和质量的同时,也促使医药研发和CRO行业未来更加规范化和集中化,促进行业的优胜劣汰。

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创新药审批加速

2015年11月,CFDA的230号文《关于药品注册审评审批若干政策的公告》提出对新药的临床试验申请,实行一次性批准,不再采取分期申报、分期审评审批的方式,仿照FDA审批制度优化审批流程,有利于加快企业的研发进度,加快新药上市,降低企业的时间成本,延长其产品的生命周期;对重大疾病的创新药等8类药品实行单独排队,加快审评审批;申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请将加快审批,同样表明CFDA在药品审评监管上逐步与国际接轨。

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今年CFDA又出台《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》,标志着药品研发由抢首仿时代迈入优先审评时代。优先审评审批的范围首先就包括“具有明显临床价值,未在中国境内外上市销售的创新药注册申请”,新药研发进一步获得了诸多“政策红利”。药品研发由原来的拼速度改为拼质量,未来不规范的药品研发机构和药企将逐步被淘汰,从而带来行业集中度的提升。从2011年以来,新版GMP和GSP相继实施,在某种程度上已经从“生产”和“流通”环节提升了药品的质量,此次CFDA选择了从更上游的“研发”环节着手,来促进行业创新和整合。

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化药注册分类改革重新定义创新药的概念

为鼓励新药创制,严格审评审批,提高药品质量,促进产业升级,CFDA于2016年3月发布了《化学药品注册分类改革工作方案》,对当前化学药品注册分类进行改革。新版方案对新药的定义从“中国新”提升至“全球新”,新药必须是境内外均未上市的药品,并进一步分为1类新药(创新药)和2类新药(改良型新药)。新注册分类1为创新药,强调是含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的原料药及其制剂,不包括改良型新药中2.1类的药品;新注册分类2为改良型新药,强调“优效性”,即相较于被改良的药品,具备明显的临床优势,基本堵死了以前流行的低水平改剂型、给药途径、改酸根碱基成酯类“新药”的路,再考虑到原研厂家严密的专利保护体系,今后在具备临床优势的前提下开发改良型新药的难度未必小于1类新药,所以我们预计今后在新药研发过程中,临床价值评估变得越来越重要;新注册分类3为仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品,大致相当于原有分类中的3类新药,在此次注册分类变革中受到的冲击最大,在新的分类中被纳入仿制药的行列,此外,新药监测期被取消,以前部分首仿品种通过“新药监测期+招标档期”长期和原研共分市场的情形将很难再现,首仿品种的价值将被大大削弱。

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MAH制度优化资源配置,调动研发企业积极性

MAH(MarketingAuthorization Holder)制度指的是药品上市许可人制度,是将药物上市许可与生产许可分离的管理模式。上市许可和生产许可相互独立,上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产,药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。药品上市许可人制度是国际较为通行的药品上市、审批制度。近日国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》,指出将在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10个省(市)开展药品上市许可持有人制度试点。

与欧、美、日等药品产业发达国家和地区不同,我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式,也就是说,药品上市许可(药品批准文号)只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业,药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。在这种情况下,很多科研单位或科研工作者等没有生产企业的申请人只能将其研发成果通过转让专利或技术给生产企业的方式获利,而相比较生产企业而言,这种方式的获利很少,因而限制了药品研发人员的积极性和创新性,从而阻滞了国内新药的研发进展,使得生产企业主要以生产仿制药为生。

实施MAH的目的是使得没有GMP厂房的持有人可以委托其他具备GMP的生产企业代其生产,使得该持有人可以将技术转化为稳定、持续、体量大的收入和利润,而无需在前期投入大量资金进行GMP厂房建设,有助于研发者获得和集中资金、技术和人力进行持续研究和新药研发。所以初步看来MAH有利于充分调动研发者的积极性,促进药品创新;药物申报对药厂的依赖度显著降低,利好创新性中小企业,新的企业盈利模式将诞生;优化资源配置,抑制低水平重复建设;落实企业主体责任,加强药品质量管理;创新药品治理机制,充分发挥政府、企业和市场三者在加强药品管理中的作用。这也表明CFDA在药品注册申请上逐步与国际接轨。

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总体来看,这些政策的出发点是与国际接轨,鼓励创新。药监局把药品的质量向国际先进水平看齐,国内药品开发今后会更多的考虑患者需求和临床应用,这也是国外药企研发的思路。很多有实力的公司(有技术、经验、资金的公司)今后会有很大的机会,以后的创新必须是有研发体系、有资金支持的企业才能玩的昂贵游戏,小企业将逐步步入寒冬,从而带来行业集中度的提升。我们认为,在监管部门新的政策引导下,企业的研发战略、市场战略必将迎来大的转型,创新药和制剂出口也将受益于政策利好从而迎来新的发展机遇。

1.2 我国新药研发环境显著改善,创新药研发如火如荼

创新药物是医药领域利润最丰厚,也是最能体现技术含量的部分,未来这一领域是最能维持高利润水平的领域。从长远来看,创新药物的研发能力仍然是企业的核心竞争力所在。新药的研发要经历化合物筛选、临床前试验、临床试验、注册申报等过程,从整个研发历程来看,创新药的研发难度都是极其大的,5000-10000个候选化合物才能有一个药物最终上市,一个创新药研发周期耗时长达10年,平均每个创新药的研发费用达到数十亿美金,所以创新药的研发需要巨大的资金投入和强大的研发实力作为支撑。

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以国外创新药巨头强生为例,2002-2012年间共上市新药13个,累计研发投入676.2亿美元,平均每个新药的研发成本为52.0亿美元;国内创新药研发成本肯定比国外低很多,以恒瑞医药的艾瑞昔布为例,研发成本约1-2亿元,即便如此,由国内化学药上市公司的盈利水平和研发投入情况来看,也只有中国生物制药、恒瑞医药等极少数企业才有能力持续投入较大规模的研发费用。

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根据美国 FDA的规定,创新药物包括以下四类:药品中含有新化学体 (NCE)作为该药的活性成分;药品含已有的活性成分但这个成分在美国从未作为医学用过(也称 NCE);药品先前已被 FDA批准上市,但现在建议新的用法、适应症;药品先前已被批准上市,但现在建议的剂型、给药途径或其他重要条件不同于先前批准的药品,这个也包括 Rx to OTC。目前创新药物的主要研发方向有:1)创制新颖的分子结构类型“NCE/NME”—突破性创新药物研究开发。2)创制“me-too”新药 —模仿性创新药物研究开发。3)已知药物的进一步研究开发—延伸性创新药物研究开发。4)现有药物的药剂学研究开发—发展制剂新产品。5)应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。

我们认为中国的创新药研发可以分四步走,首先从“仿制”转型为“创新”,即从研制“me-too”做起,如恒瑞医药的艾瑞昔布是“me-too”类药物;第二步是“me-better”,围绕原NCE结构基础上进行二次创新,虽然有结构上仿的特点,但更有创造其自身独特优势的地方,素有“国产易瑞沙”之称的浙江贝达药业的埃克替尼、抗肿瘤作用优于同类药物 PTK787(诺华和德国先灵联合研发)的恒瑞医药的阿帕替尼都属于此类药物;第三步是“best-in-class”(BIC),是“me-better”里更强的一个,例如Pfizer的万艾可,也是一些系列化合物同时发现,但最终只用一个化合物成药,这个药物选择,对Pfizer当时就是BIC,到后来竞争激烈,其他类似药物被开发,并且突破Pfizer专利,就是me too和me better了;第四步就是“first-in-class”(FIC)药物,即全新化合物,同时靶点也是新的,此类药物研发风险极高,但成功者也是有不少,获得诺贝尔奖的青蒿素就属于此类。

从长期计议,全新创新(first- in-class)类创新药物的研发是我国从医药大国转变为医药强国的重要途径。我国创新的层次主要处于以仿制为主到仿创结合的阶段,仿制药占比达到96%,上市药物多为me-too药物,新药市场被国际大公司产品垄断,缺乏首创药物(first-in-class)。对国内企业而言,结合当前国内临床需求,在国际新药产品基础上开发药效和安全性相似的药物(me-too),或更好的新药(me-better)是目前比较切实可行的创新路径,也是国内创新药研发的主流方向。

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近年来,我国新药研发环境显著改善,大量海归人员不断创业,百济神州、贝达药业等企业的成功也形成了良好的示范效应;在当前国家鼓励创新、为创新药审批开辟绿色通道等政策的推动下,创新药的研发和审评周期有望进一步缩短(盐酸埃克替尼申报上市仅用时10 个月),从而有效延长产品的有效生命周期;1类新药逐步纳入各地医保等也在很大程度上鼓励了新药的研发。

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目前国内确实有一批企业在创新药方面进行了布局,如恒瑞医药、石药集团、江苏豪森、贝达药业等,国内创新药研发的热情在持续升温,取得多个里程碑式成果,多个新药也在申报中。

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“十二五”以来,针对重大疾病围绕产业链部署研发链,获批24个1类新药,建成各类平台近300个,突破核心关键技术50余项,获得国家一、二等奖51项,支持产业创新孵化基地60余个,国家经费投入71.9亿,产生直接经济效益1600亿,出口产值37亿美元。生物疫苗研发水平位居世界前列,化学药物创新研究实现与国际同步,中药产业形成全球化发展趋势,促进我国医药科技由仿制向创制、医药产业由大国向强国的转变。

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1.3 生物技术将成为创新药物研发新引擎

全球范围内来看,化学药仍是创新药的主要来源,但生物类药物增长迅速。从1986年开始,FDA历史性的批准了第一个治疗性单抗药物OKT-3,1986-2014期间共125种治疗性生物药获批,占所有NME 的15%,在最近十年(2005-2014)年间,共有55种生物药获批,占所有NME(共269种)的20%,仅在2014年有11种生物药获批。2014年,化学合成的小分子物质仍是候选药物的主要来源,占比 55.4%,而生物类药品呈现快速增长的态势,在研品种达 3123 种,增幅达 13.5%,占目前在研药物总量的 27.6%。

在1986-2014年间获批的生物药中,first-in-class占54%,被归于advance-in-class(药效好于现存被批准的其他药物中,相当于me-better药物)的占21%,这两类可以归为真正的创新药物,只有26%的生物药被归于addition-to-class(与现有药物相比,药效没有显著提高);相反形成鲜明对照的是,小分子药物中前两类药物所占比例分别为24%和27%,非创新药的比例为49%。通过这个数据我们可以发现,与小分子药物相比,生物药更容易成为创新型药物,且生物药更多聚焦于罕见病领域,47%的生物药被确定为孤儿药,仅有21%的小分子药物被定义为孤儿药。

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2015年全球最畅销的十大药物中,生物药占到了8个,目前国际上主流生物技术药物产品与研发重点以单克隆抗体为主,未来几年随着化药市场的成熟,生物药尚处成长期,其领域创新药研发发展前景被看好。

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我国生物技术药物产品主要包括干扰素系列、促红细胞生成素、集落刺激因子系列、肿瘤坏死因子、胰岛素和生长激素等,近年来,二级疫苗得到进一步发展,在中国疫苗市场中所占比例将有望达到 1/4,尤其是治疗性乙肝疫苗、生长激素、艾滋病疫苗,以及类似于H1N1等突发流行性因素产生的疫苗需求将持续扩大。与癌症治疗相关的重组蛋白、克隆抗体等基因工程,以及胰岛素、检测试剂等领域,发展潜力也巨大,也是未来几年增长较快的生物医药投资热点。在肿瘤免疫治疗方面,PD-1/PD-L1抗体药物领域已有多家企业先后进入或者即将进入临床试验阶段。

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从Big Pharma的角度来讲,小分子药物的研发始终是重点,不过对生物药的关注度在不断提高;Midcap Pharma对生物药的关注度也在增加,不过很缓慢;Biotech公司的大部分精力都在生物药上,包括单抗和各种治疗性蛋白质,这些小型创新型生物技术公司通常有独特的竞争优势,能够实现公司的跨越式发展,如我国的百济神州、信达生物、微芯生物、再鼎医药等都是这样的公司。

1.4 我国创新药研发呈现和国外合作趋势

众所周知,对于制药企业来说,没有持续不断的好产品,企业是走不远的,新药研发的投入越来越大,投入产出比却越来越少,所以不少大型药企一方面在全球通过并购方式取得新产品,另一方面,就是制药企业之间通过项目许可(license in/out)加速了开放式创新研发模式的流行。近年来,国内创新药企与海外药企合作事件频发,其中包括将研发到临床二期或三期新药海外权益转让到海外公司的license out模式,也包括引进海外进行到二期或三期药物的license in模式,逐步参与国际化创新分工。

license out:走出去

在GEN网站发布的《2015全球药企市值TOP10》榜单中,一半以上的药企市值都超过了1000亿美元,其中强生、罗氏市值更是超过2000亿美元。相比之下,国内医药上市公司市值最高的恒瑞医药(截至2015年底),总市值不足1000亿元人民币。欧美的big pharma大多数经历了百年沧桑才有今日之巨,以仿制药起家的中国医药企业无论从经验上还是规模上都难以与之匹敌,从细分领域切入,依靠合作和授权走向全球化销售,可能是更现实的方式。

中国药企综合实力缺乏决定了创新药在全球化上市推广的道路上需要与海外企业合作,以补足自身短板。通过将研发到临床二期或三期的新药海外权益转让给海外公司,可以利用海外公司相对丰富的经验组织海外临床实验,在政策把握、临床中心选择等方面无需再重新自建团队,降低了在海外进行临床实验的难度;在海外的推广、上市后再评价等工作都将得益于海外公司的支撑,为新药在全球上市和上市后的研究提供了更好的保障。在跟国外企业的合作中可以学习到很多管理研发经验,还能培育国际化优秀人才,增强综合实力,为以后发展奠定基础。

此外,国内企业通过将部分产品的权益转让可以在降低风险的同时快速获得现金流,并且在新药发展好的情况下可以获得稳定的现金流,这些现金可以加快公司对其他药物的开发,促进其在行业中取得领先地位。另一方面,海外对创新药有着更好的培育土壤,由于制度的缺陷,国内创新药拿到新药生产证书后约5年左右才能进入医保目录,企业无法快速收回研发成本并获利,不利于企业发展;在美国,新药一旦通过FDA审批,就会进入全国范围内的医药指导目录中,而医疗机构自发就形成了保持创新药相对较高价格、并普遍适用的行业规则,从而创新药可以获得较高的利润。中国新药审批周期长也是很多公司将海外权益转让的一个重要原因,海外得到审批也可以加快药物在国内上市的进程。

license in:引进来

近年来,我国的一些研发效率高的小型药企引进国外药企的一些品种,挖掘国内市场的潜力。我们发现合作模式中,国内企业大多是获得中国地区的独家转让权,全球范围的转让几乎没有,因为国内企业无法出高价收购国外企业创新药,而中国在药物全球化推广的经验上也不能满足对方的需求。中国药物注册窗口相对收紧,新药在中国上市的平均速度远慢于国际市场,注册环节的时间花费成为除去产品本身之外,药物市场竞争最关键的指标所在。创新药物以国内企业的身份申报新药,既能很好地针对亚裔人群的特点进行药物开发,又能同时加快新药审批上市的速度,尽快推向中国市场。《十三五纲要》明确提出将已上市创新药和通过一致性评价的药品优先列入医保目录,这极大地提振国内企业研发的热情,从而使得他们渴望引进国外的药物来获利。

2、他山之石:国外创新药物研发对我国有借鉴意义

2.1 国外鼓励药物创新的政策环境

美国对创新药物研发采取的主要政策

美国是新药开发能力最强的国家,这当中有企业对自身利润的追求,有政府法规政策的鼓励,但也与美国药品注册管理部门 FDA 在注册审批过程中的技术引导和帮助分不开,毋庸置疑 FDA在促进美国新药创新方面起着重要作用。

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在专利保护方面,为鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间,美国国会在1984年通过《药品价格竞争和专利期恢复法》(也称为Hatch-WaxmanAct),允许药品专利获得长达5年的专利期延长。1994年的《乌拉圭回合协议法》将专利从被批准日算起的17年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期。

在新药注册审评方面,2012年《食品药品监督管理局安全及创新法案》对于突破性治疗,FDA要加快审批,申请人可以滚动提交资料和随时沟通交流,并且提出以“患者关注为焦点的药物研发5年规划”,确保美国药品供应链上的安全、及时。美国FDA的鼓励措施是以临床应用为导向,主要针对有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药、比已上市药品有显著改进的药品,根据不同特点,有三条特别审评通道:

1)优先审评(Priority Review):主要针对能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品上市申请。能够纳入优先审评的并不要求是一个具有全新分子实体的创新药,但必须是在临床疗效上优于已上市产品的药物。优先审评的审评时间为6个月,大约是标准审评时间11个月的一半。与中国鼓励政策不完全相同的是,并不是所有的新分子实体都能进入这个通道,也有一些非新分子实体的新药可以进入该通道(如增加新适应症、改变剂型等)。

2)快速通道(Fast Track):主要针对那些有潜力治疗严重和危及生命疾病的新药研发和审批。对进入快速通道的药物,FDA将进行早期介入,以达到让该产品在研发过程中少走弯路,加快整个研发过程的效果。此外,申请人还可以早期开始与FDA沟通开发和申报事务,可分阶段递交申报资料,而FDA的审评和批准将基于所治疗疾病严重状况按风险/效益原则的评价。

3)加快审批(Accelerated Approval):加快审批允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药上市,即在临床结果还未能充分证明其安全有效之前就能批准上市。加快审批主要针对治疗严重危及生命疾病的药品,该类新药的批准一般附有条件,批准的基础为药品具有可观察到的重大短期临床效果,而长期临床疗效则需进一步研究证明。加快审批的最典型例子是格列卫(Glivec),该药由于在治疗白血病急性发作上的特殊疗效获准纳入加快审批,花了3个月时间,只做了几十例的临床试验就获准上市。

欧盟对创新药的专利保护及优先审评政策

在专利保护方面,欧盟在2004年药品管理法修正版中统一了对已上市产品的数据保护时间,即所谓的“8+2+1”公式:创新药首先享受8年的注册信息保护期,之后继续享受两年的市场独占期。在后两年里也就是创新药上市8年后,允许仿制药厂商进行必要的研究和临床试验,并开始以简略程序申请仿制药上市;“1”是指在两种情况下,创新药可以延长1年的注册信息保护:1)关于批准“新适应症”的试验数据。在前8年保护期中,若创新药又批准一项或多项新适应症,且该适应症有显著的临床收益,则额外给予1年的时间保护。2)药品从处方药向非处方药(OTC)转换的试验数据可以获得1年的数据保护期。

在优先审评方面,欧盟EMEA的加快评审程序主要针对预计将具有重大公共卫生效益,尤其是从治疗创新角度而言具有重大公共卫生效益的医药产品,如甲型H1N1流感疫苗等。在申报流程上,申请人必须在申报上市许可4-6个月前提交,期间有机会与欧盟EMEA会面,就与申报相关的程序和法规方面的问题进行讨论,而批准加速评审申请必须在开始评审上市许可申请之前决定。一旦该医药产品获准进入加速评审程序后,须进入集中审批程序,按加速审评程序的150天时间处理,如果审评中认为不再符合条件,则改为标准评审程序的210天。加速评审程序的准入条件要求申请人提供证据证明预期该医药产品具有重大公共卫生效益,尤其是要证明该产品引入了新的治疗方法,或改进了现有治疗方法。

日本PMDA的优先审评程序

日本PMDA的优先审评程序主要适用于治疗严重疾病且优于目前已有的治疗方法的药品或医疗器械。准入条件中定义的严重疾病主要指:对生命有重大影响(致死性)的疾病或病情进展是不可逆的,严重影响日常生活的疾病。优于目前已有治疗方法主要指:目前无有效的治疗、预防方法或在安全性、有效性、患者肉体及精神负担等方面优于目前已有治疗方法。而要证明其医疗上的价值,必须至少要有到Ⅱb期的临床实验结果。PMDA优先审评程序规定,申报的产品必须是要在申请注册时(NDA)提出申请,而且要由PMDA组织专家就其是否符合准入条件进行审评,一旦进入优先审评程序,审评时间为6个月,为常规时间的一半,而且可以优先安排与PMDA的咨询。

2.2 美国重磅创新药物不断涌现,造就无数明星药企

2015年美国FDA共批准45个新药,较2014年多4个,创下近10年来历史最高峰。在2015年获批的45个新药中,有新分子实体(NME)33个,生物制品(BLA)12个。其中,共获批14个抗肿瘤药物,6个心血管药物,5个精神类药物和2个抗感染药物。

2015年上市的新药中,销售额超过1亿美元的共有5个药物,分别是:辉瑞制药的治疗乳腺癌药物palbociclib、福泰制药(Vertex Pharmaceutical)的囊性纤维化疾病药物lumacaftor、诺华的治疗中重度斑块性银屑病的抗体药物secukinumab、葛兰素史克治疗侵袭性疾病的脑膜炎双球菌B血清群疫苗、以及赛诺菲的糖尿病药物Insulin glargine injection。

Evaluate Pharma预测了2016年上市的10大潜力品种。在这10大潜力品种中,有6个NME,4个BLA。Evaluate Pharma预测:除用于治疗子宫内膜异位症的Elagolix外,其余9个品种均有望将于2020年突破10亿美元以上的销售额。

如果包括以前上市的药物,2015年全球最畅销的品种分别为艾伯维的Humira和吉利德的Harvoni。不过,制药企业若想获得市场主导权,可能还得依靠最新的肿瘤免疫疗法。根据Evaluate Pharma对2020年的药品销售预测,许多当前的重磅药都将在接下来几年让位给新产品。例如,百时美施贵宝的Opdivo预计会非常迅速地占领市场,目前来看是最有前景的PD-1抑制剂;安斯泰来(Astellas)和Medivation公司的前列腺癌药物Xtandi被认为会获取较大的市场份额;百健艾迪的口服多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯(Tecfidera)也将不断扩大市场版图。

吉利德科学

Gilead是全球最大的抗艾滋病药物生产商,主打产品为替诺福韦及相关复方制剂。2011年11月,公司以104亿美元收购Pharmasset公司,获得其在研的丙肝治疗药物索非布韦,该产品临床数据显示对多种类型的丙型肝炎有效,而且SVR12(持续12周病毒学应答率)高达90%,是丙肝治疗史上突破性的治疗药物。随着索非布韦临床的推进,公司TTM估值提升明显,由2011年的11倍提升至2013年的30倍,估值提升带动公司2013年末的市值达到1100亿美元(索非布韦隐含的市值达到800亿)!索非布韦(Sovaldi)2013年12月获批上市,业绩的爆发带动公司市值再上台阶。

Sovaldi上市后,销售迅速放量,2014年销售额为102.8亿美元,创造了处方药销售的记录,带动公司2014年净利润达到121.0亿美元,同比增长293.6%。2014年,公司的抗丙肝二联复方Harvoni(复方sofosbuvir和ledipasvir)相继在美国和欧盟获批上市,Harvoni作为第一个被批准治疗慢性HCV基因型1 感染二联复方片剂,也是第一个被批准不需要给予干扰素或利巴韦林的方案;2015年Harvoni的销售额达到138.6亿美元,销售额在2015年全球10大畅销药中排名第二,公司2015年净利润为181.1亿,同比增长49.6%。

百时美施贵宝

肿瘤免疫治疗已经成为当今生物治疗领域最热门的领域,据预测,这一领域到2020年将达到200亿美元的销售额。早在2011年3月,百时美施贵宝的CTLA-4抗体Ipilimumab在FDA获批上市,重磅药物PD-1抗体Nivolumab于2014年7月获得PMDA批准,2014年12月获得FDA批准,2015年6月获得EMA批准上市,并由小野制药和百时美施贵宝在美国、欧洲和日本共同销售,批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌和处于铂类化疗期间或化疗之后的晚期转移性非小细胞肺癌。

Ipilimumab在 2011-2015年销售复合增长率达到33%,Nivolumab在2015年取得9.42亿美元的销售成绩(默克2014年9月上市的 PD-1抗体 Pembrolizumab在2015年销售额为5.66亿美元),根据Evaluate Pharma的预测,Nivolumab在2020年有望实现 60亿美元的销售额。

根据晨星公司分析师的预测,到2022年,百时美施贵宝将占据肿瘤免疫治疗的头把交椅,获得37%的市场份额,默克屈居第二,获得26%的市场份额,位于第三的罗氏,获得21%的市场份额,阿斯利康居末,仅获得16%的市场份额。但是,即使是最后一名,到2022年也将获得不低于50亿美元的市场。

2.3 创新+并购+国际化,助力日本创新药企腾飞

日本在上世纪70年代中期之后,随着经济增速和财政收入的下滑、医保覆盖率的提升和人口老龄化带来的医保支出的压力也逐步增大,控费的压力直接影响到医药工业整体的运行。面对日益严峻的政策压力,上世纪80年代之后,日本医药工业企业各自探索了三种不同的发展路径。1)创新:通过新药的“创新溢价”来降低强制性的行政降价带来的负面影响;2)并购重组:医保控费直接影响了小型医药工业企业的生存,大型企业则进一步通过强强联合扩大市场份额;3)国际化:逐步进军欧美等海外规范市场,规避国内严苛的政策利空。创新+并购重组+国际化驱动日本部分优质企业脱颖而出,如武田制药、第一三共、安斯泰来、大冢等一系列企业,即使在不利的政策和市场环境中仍然可以逆势生长,使日本医药产业再度腾飞。

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案例:武田制药

以日本武田制药的发展历程为例,最早可以追溯到1781年,当时创始人武田主要从事传统中药的销售。从1895年起,开始转型成为医药制造商。随后到了1914年,武田制药开始成立自己的研究部门,推出自有品牌的产品。到了战后的70年代,面对国内行业增速的放缓,武田制药在1978年于法国设立营销公司,进军欧洲市场。随着技术的积累,武田逐步推出了自己的创新药如亮丙瑞林、兰索拉唑等,坎地沙坦和毕格列酮也相继在欧美上市。2000年之后,武田制药更是开始了在全球的扩张和兼并,先后收购了Syrrx、千禧制药、奈科明、Inviragen等海外企业,不断扩充自己的商业版图。

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回顾武田的发展历程,可以很明显的看到其遵循了“原料药→仿制药→创新药+国际化”的发展路径,一方面减轻了自身对于严苛的国内市场的依赖,提高了抵御风险的能力;另一方面也嫁接了全球的资源,推动公司自身更好的研发。

2.4 负利润大市值,台湾鼓励创新药企发展

台湾创新药企的发展分为两个阶段:第一阶段是90年代以前,国际大型生物医药厂商控制研发核心技术,台湾本土中小企业为主的产业结构无法承担巨额研发支出,创新效率低下;第二阶段是90年代中期以后,国际大型厂商倾向于将研发外包,加之台湾官方大力扶植生物技术产业,从直接介入研发转型为辅助建立研发平台,出现了一大批小型企业专注委托外包研发或制造,传统药厂从生产专利过期的学名药转向研发类新药,越来越多的台湾企业逐渐融入国际大型药厂的商品链,形成研发新药、卖专利的发展模式。

台湾政府不断出台利好创新药的政策,在2011年至2014年间,通过实施“生技医药国家型科技计划”,一些具有产业化潜力的技术与产品逐渐筛选而出,其中有关新药开发的“亮点计划”最受业界期待和关注,该计划在癌症的研究成果已有不错的绩效。此外,政府支持未获利的新药公司可以根据科技事业条例上市柜募资,综观台湾市值最大的生物医药公司,我们发现一些无营收、负利润的公司赫然在列,比如935亿台币市值的浩鼎、555亿台币市值的中裕新药等。

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来源:兴证医药健康

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